環周黏膜預切開內鏡黏膜切除術與內鏡黏膜下剝離術治療直腸神經內分泌腫瘤療效的Meta分析

王緒，高越，田雨順，胡志朝

[北京懷柔醫院（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院懷柔醫院）普外科，北京 101400]

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一種異質性的上皮腫瘤，包括：從惰性高分化神經內分泌腫瘤到極具侵襲性的低分化神經內分泌癌[1]。全身各處均有發現，但以肺和胃腸胰最常見。在我國，直腸是僅次于胰腺的NEN 第二大好發部位[2]。直腸神經內分泌腫瘤（rectal neuroendocrine neoplasm，RNEN）多為內鏡篩查偶然發現，通常較小，很少轉移，局限性、低度惡性占比達80.0%以上[3]。隨著內鏡醫師對該類疾病認識的提高，以及結腸鏡篩查的廣泛開展，其檢出率也在不斷提高[4-6]。由于所有RNEN均具有惡性傾向[7-8]，故早期診斷和治療非常重要。目前，北美和歐洲神經內分泌腫瘤學會等相關指南[9-10]均一致推薦，對于局限于黏膜和黏膜下層，且無特殊臨床表現的RNEN（直徑 ＜ 10 mm），可選擇性內鏡下切除。中國臨床腫瘤學會[11]在2016年提出，對于直徑 ＜ 2 cm的RNEN，可選擇經肛門或內鏡下行局部切除，但術前應行內鏡超聲檢查，以了解腫瘤侵犯深度。各指南對于采用何種內鏡切除術式治療RNEN，尚無統一定論。較為傳統的內鏡黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）雖操作簡單，但其腫瘤完全切除率明顯偏低[12]。目前，內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是較為公認的病變完全切除率較高的術式，但其手術時間長，操作難度大，且并發癥多，很大程度上限制了其廣泛開展。探索操作更加簡便且安全的術式，一直是臨床醫生努力的方向，經過不斷改進，相繼出現透明帽輔助內鏡黏膜切除術（cap-assisted endoscopic mucosal resection，EMR-C）、環周黏膜預切開內鏡黏膜切除術（endoscopic mucosal resection with circumferential incision，EMR-CI）、雙通道EMR、套扎法EMR[13]和內鏡下黏膜挖除術等。眾多手術方式中，何種術式更加安全、有效，尚無統一觀點。EMR-CI 的設計理念融合了EMR 和ESD 各自的優點。對于EMR-CI的名稱，學術界尚無統一的稱謂，多數文獻稱之為EMR-CI，亦有學者稱之為預切EMR[14-15]和改良ESD[16]等，雖然名稱略有差異，但是操作步驟均包括：沿病變周圍正常黏膜環形預切開之后，再用圈套器將病變切除的兩個核心過程。目前，有關EMR-CI的有效性和安全性的報道多為單中心、小樣本量研究，且結果存在一定的差異。本研究采用Meta分析的方法，對EMR-CI與ESD治療RNEN的療效進行系統評價。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 術前經組織病理學檢查明確診斷的RNEN 患者；內鏡下臨床表現符合RNEN，且術后病理證實為RNEN的患者。

1.1.2 研究類型 病例對照研究或隨機對照試驗。

1.1.3 干預措施 必須同時包括EMR-CI 和ESD 兩種術式。

1.1.4 文獻語種 中文或英文。

1.1.5 結局指標 原始文獻需至少包含有效性指標和安全性指標中的一項。

1.1.6 有效性指標 包括：內鏡下完整切除率、組織學完全切除率、手術時間、病變直徑、水平切緣陽性率、垂直切緣陽性率、局部復發率和遠處轉移率等。

1.1.7 安全性指標 包括：穿孔發生率、出血發生率和手術并發癥總發生率等。

1.2 排除標準

1.2.1 研究對象 包含非RNEN患者的研究。

1.2.2 干預措施 無EMR-CI與ESD對比的研究。

1.2.3 文獻類型 綜述、薈萃分析、會議摘要、個案報道或無法獲取原文的研究。

1.2.4 發表情況 重復發表或數據提取困難的研究。

1.2.5 病例數 每種術式的病例數 ＜ 5例。

1.3 檢索策略

通過計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據和維普數據庫等，時間從建庫至2022 年11 月22 日。英文關鍵詞：endoscopic mucosal resection、EMR、endoscopic submucosal dissection、ESD、rectal neuroendocrine neoplasms和rectal neuroendocrine tumors 等；中文關鍵詞：內鏡黏膜切除術、EMR、內鏡黏膜下剝離術、ESD、直腸和神經內分泌腫瘤等。檢索時，采用先主題詞再結合自由詞的檢索策略，并手工檢索相關研究，以保證達到全面檢索。

1.4 文獻篩選與數據提取

使用Note Express V3.0 整理文獻，通過去重功能，刪除所有重復文獻。由兩名研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，按照納入和排除標準，初步確定可能納入的相關研究。索取全文后，再次獨立閱讀全文，篩選文獻，對于爭議問題，由第三方裁定或小組討論解決，確定最終納入研究的文獻。根據前期設計的表格進行數據提取，包括：1）基本信息：題目、第一作者、年份和國籍等；2）研究特征：研究類型、基線情況和隨訪時間等；3）結局指標：組織學完全切除率、內鏡下完整切除率、手術時間、病變直徑、水平切緣陽性率、垂直切緣陽性率、局部復發率、遠處轉移率、手術并發癥總發生率、出血發生率和穿孔發生率等。

1.5 文獻質量評價

對納入研究，應用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[17]進行文獻質量評價，從隊列的選擇（4 個條目）、可比性（2 個條目）和結局（3個條目）三大項進行評價，分別對每項中對應的條目進行分析，符合為1分，不符合則為0分，總分為9分，≥7分為高質量文獻。

1.6 統計學方法

應用Rev Man 5.3 統計軟件進行數據分析，計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）和95%置信區間（confidence interval，CI）表示，計數資料采用比值比（odds ratio，）和95%CI表示，通過繪制森林圖，比較EMR-CI 與ESD治療RNEN 的有效性和安全性，P＜ 0.05 表示差異有統計學意義。采用χ2檢驗進行異質性分析，并以I2作為衡量異質性大小的指標，若I2≥ 50.0%，認為納入的研究間存在異質性，應用隨機效應模型對效應量進行Meta 分析。此外，對于異質性較大的危險因素，采用逐篇剔除法進行敏感性分析，以保證研究的可靠性和穩定性。若I2＜ 50.0%，則應用固定效應模型進行Meta分析。當結局指標納入文獻 ≥ 9篇時，繪制漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過計算機與手工檢索，共獲得文獻583篇，使用Note Express V3.0 去除250 篇重復文獻，閱讀剩余333 篇文獻的題目與摘要，再次去除254 篇不符合標準的文獻，索取79 篇文獻全文，并詳細閱讀后，最終確定納入研究文獻7篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 文獻基本特征和質量評價

納入研究的7 篇[14-15，18-22]文獻，均為英文，并獲取全文，發表于2015年-2022年，包括：6項回顧性研究和1項前瞻性研究，中國4項、韓國1項、日本1項和泰國1 項研究。共報道774 例患者。其中，EMR-CI 組199 例，ESD 組443 例，其他術式132 例。見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The basic characteristics of included literatures

采用NOS量表對納入的研究進行文獻質量評價，7 篇文獻質量評價得分均≥7 分，文獻總體質量較好。見表2。

表2 納入文獻的質量評價表Table 2 The methodological quality assessment for included studies

2.3 有效性指標Meta分析結果

2.3.1 組織學完全切除率 納入的7 項研究[14-15，18-22]報道了EMR-CI 與ESD 治療RNEN 的組織學完全切除率。EMR-CI 組的組織學完全切除率為87.4%（174/199），ESD 組的組織學完全切除率為91.9%（407/443），經過異質性檢驗，I2=9.0%，提示：各研究間未見明顯異質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，組間比較，差異無統計學意義（=0.56，95%CI：0.30～1.02，P=0.060）。見圖2。

圖2 兩組患者組織學完全切除率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of histological complete resection rate between the two groups

2.3.2 內鏡下完整切除率 納入的6 項研究[14-15，18-19，21-22]報道了EMR-CI 與ESD 治療RNEN 的內鏡下完整切除率。EMR-CI組內鏡下完整切除率為96.5%（164/170），ESD組內鏡下完整切除率為99.0%（406/410），經過異質性檢驗，I2=0.0%，提示：各研究間無明顯異質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，組間比較，差異無統計學意義（=0.33，95%CI：0.09～1.17，P=0.090）。見圖3。

圖3 兩組患者內鏡下完整切除率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of endoscopically complete resection rate between the two groups

2.3.3 病變直徑 納入的6 項研究[14，18-22]報道了EMR-CI 組與ESD 組的病變直徑。經過異質性檢驗，I2=49.0%，提示：各研究間無明顯異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，EMR-CI組病變直徑較ESD 組病變直徑小，差異有統計學意義（WMD=-0.86，95%CI：-1.33～-0.40，P=0.000）。見圖4。

圖4 兩組患者病變直徑比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of the size of lesions between the two groups

2.3.4 手術時間 納入的5 項研究[18-22]報道了EMR-CI 組與ESD 組的手術時間。經過異質性檢驗，I2=79.0%，提示：各研究間可能存在異質性，采用逐篇剔除法進行敏感性分析，以探尋異質性來源，逐篇去除后，異質性均未見明顯變化，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，EMR-CI 組較ESD組手術時間短，差異有統計學意義（WMD=-12.48，95%CI：-16.42～-8.54，P=0.000）。見圖5。

圖5 兩組患者手術時間比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of the operating time between the two groups

2.3.5 切緣陽性 納入的6 項研究[14-15，18-20，22]報道了EMR-CI 與ESD治療RNEN術后病理標本的水平切緣陽性率。EMR-CI 組水平切緣陽性率為5.3%（9/169），ESD組水平切緣陽性率為3.3%（6/184），經過異質性檢驗，I2=0.0%，提示：各研究間無明顯異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，組間比較，差異無統計學意義（=1.74，95%CI：0.64～4.75，P=0.280）。見圖6。

圖6 兩組患者水平切緣陽性率比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of the positive rate of horizontal resection margin between the two groups

納入的6項研究[14-15，18-20，22]報道了EMR-CI與ESD治療RNEN術后病理標本的垂直切緣陽性率。EMR-CI組垂直切緣陽性率為11.2%（19/169），ESD組垂直切緣陽性率為6.0%（11/184），經過異質性檢驗，I2=28.0%，提示：各研究間無明顯異質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，組間比較，EMR-CI組垂直切緣陽性率高于ESD組，差異有統計學意義（=2.41，95%CI：1.09～5.32，P=0.030）。見圖7。

圖7 兩組患者垂直切緣陽性率比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of the positive rate of vertical resection margin between the two groups

2.3.6 復發率和遠處轉移率 納入的研究中，除INADA 等[20]的研究外，剩余的6 項研究[14-15，18-19，21-22]均報道了EMR-CI 與ESD治療RNEN的術后局部復發率和遠處轉移率。EMR-CI 組局部復發率為0.0%（0/168），ESD組為0.2%（1/408），兩組患者術后隨訪均未發現遠處轉移。WANG等[21]的研究中報道了259例ESD患者，僅1例30歲男患者，在術后1年出現局部復發。兩組患者局部復發率和遠處轉移率均極低，無法進行Meta分析。

2.4 安全性指標Meta分析結果

2.4.1 并發癥總發生率 納入的7 項研究[14-15，18-22]報道了EMR-CI 與ESD 治療RNEN 的并發癥總發生率。EMR-CI 組并發癥總發生率為2.5%（5/199），ESD 組并發癥總發生率為4.3%（19/443），經過異質性檢驗，I2=0.0%，提示：各研究間無明顯異質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，組間比較，差異無統計學意義（=0.47，95%CI：0.18～1.23，P=0.120）。見圖8。

圖8 兩組患者并發癥總發生率比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of the total incidence of complications between the two groups

2.4.2 出血發生率 納入的6 項研究[14-15，18-20，22]報道了EMR-CI 與ESD 治療RNEN 的出血發生率。EMR-CI 組出血發生率為1.8%（3/169），ESD組出血發生率為4.3%（8/184），經過異質性檢驗，I2=0.0%，提示：各研究間無明顯異質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，組間比較，差異無統計學意義（=0.43，95%CI：0.13～1.44，P=0.170）。見圖9。

圖9 兩組患者出血發生率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of the incidence of hemorrhage between the two groups

2.4.3 穿孔發生率 納入的6 項研究[14-15，18-20，22]報道了EMR-CI 與ESD 治療RNEN 的穿孔發生率。EMR-CI 組穿孔發生率為0.6%（1/169），ESD組穿孔發生率為2.2%（4/184），經過異質性檢驗，I2=0.0%，各研究間異質性較小，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，組間比較，差異無統計學意義（=0.46，95%CI：0.09～2.46，P=0.360）。見圖10。

圖10 兩組患者穿孔發生率比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of the incidence of perforations between the two groups

2.5 發表偏倚

各結局指標因納入研究均較少，故未予繪制漏斗圖檢測發表偏倚。

3 討論

3.1 EMR-CI治療RNEN的臨床特點

EMR-CI的設計理念融合了EMR和ESD各自的特點，其優點在于：與ESD一致，先沿病變周邊黏膜環周切開，再使用圈套器沿環形切口套扎病變，并切除。環形預切開使套扎位置更加精準。EMR 直接套扎時，由于套扎環滑動，無法確保邊緣切割準確，有腫瘤殘留的風險。理論上，EMR-CI可以彌補EMR易發生腫瘤殘留的劣勢[23-24]。與ESD 相比，EMR-CI 將對技術要求最高的黏膜下剝離過程，改為簡單易行的套扎電凝切除，對病變基底的處理為非直視下操作，這是與ESD 的本質區別，雖然可能降低手術操作難度，縮短手術時間，但是其準確性可能與ESD存在差異。本研究通過Meta分析，評價兩種術式治療RNEN的療效，結果表明：兩種術式的組織學完全切除率和內鏡下完整切除率均無明顯差異，但EMR-CI組垂直切緣陽性率明顯高于ESD組，差異有統計學意義。

3.2 不同手術方法治療RNEN的有效性和安全性

3.2.1 內鏡下完整切除率和組織學完全切除率內鏡下完整切除和組織學完全切除是RNEN內鏡切除的首要評價指標，內鏡下完整切除是評價是否達到組織學完全切除的前提。完整切除率是預防復發最重要的因素。目前，學界對該觀點存在不同意見，但內鏡下完整切除仍是臨床專家追求的目標[25]。對于病變直徑 ＜ 10 mm的G1/G2級RNEN，若達到內鏡下組織學完全切除，則無需頻繁進行內鏡檢查隨訪。否則，需密切隨訪，觀察有無復發和轉移[26]。不完全切除的患者有轉移的風險，需要進行補救性治療，局部黏膜下纖維化會給二次手術帶來操作風險[27]，而且，未實現完全切除，會給患者的心理帶來一定的影響。本研究中，EMR-CI 組與ESD 組內鏡下完整切除率分別為96.5%和99.0%，組織學完全切除率分別為87.4%和91.9%，差異均無統計學意義，與黃田等[28]的Meta 分析結果一致。肖美英[13]的系統評價結果顯示：m-EMR 與ESD 治療直腸小類癌的組織學完全切除率比較，差異無統計學意義，由于納入研究中的術式混雜，該作者對涉及EMR-CI 與ESD 對比的3 項研究進行分層分析，結果顯示：組織學完全切除率亦無明顯差異。本研究中，納入研究的文獻數量和患者例數均優于前述兩項研究。EMR-CI在套扎切除前，需進行沿病變黏膜的環周切開操作，這有效避免了EMR 由于套扎環滑動造成的切除不準確，甚至分次切除的發生。在處理病變基底時，EMR-CI采取套扎切除的方式，其精準程度可能不如ESD，但病理結果顯示，兩者差異并無統計學意義，而套扎技術大幅地降低了手術難度，這一結果為該技術的發展提供了極其有利的客觀依據。需要注意的是，這一結果是在未對病變直徑大小進行分組，且EMR-CI組病變偏小的前提下得出的。筆者認為，應注意病變直徑大小這一重要因素對套扎效果的影響，并對病變直徑大小做對比分析，以進一步明確EMR-CI 適合的范圍。在眾多內鏡下切除小RNEN的術式中，ESD可獲得更高的內鏡下完整切除率和組織學完全切除率，從目前統計結果看，EMR-CI 在這兩個方面能夠達到與ESD 基本一致的效果。

3.2.2 切緣陽性 在診斷RNEN 時，80.0%為局限性、低度惡性腫瘤[3]，手術切緣情況直接影響患者的預后和隨訪，并可指導術后進一步治療，故切緣陽性率也是評估內鏡治療效果的重要指標。本研究中，EMR-CI與ESD水平切緣陽性率比較，差異無統計學意義（P=0.280），而在垂直切緣陽性率方面，EMRCI 組（11.2%）明顯高于ESD 組（6.0%），差異有統計學意義（P=0.030）。在黃田等[28]的Meta 分析中，納入了17篇文獻，ESD與m-EMR的水平切緣陽性率和垂直切緣陽性率比較，組間差異均無統計學意義，該研究中，m-EMR 包括多種術式，有混雜影響，該作者對EMR-CI與ESD的比較進行了亞組分析，但僅納入兩項研究，結果顯示，切緣陽性率組間比較，差異仍無統計學意義。腸壁的解剖結構和NEN 的黏膜下生長特性決定了在切除過程中，術者在處理病變基底時，應盡量減少對腸壁肌層的損傷，要求操作的解剖層次極其準確，兩種術式比較，ESD直視下剝離精確性更高。與處理病變基底相比較，在水平方向，術者可操作的界限選擇相對寬松，故在水平切緣陽性率方面，兩組無明顯差異，而垂直切緣陽性率可能存在差異，統計結果也與理論相一致。除上述EMR-CI基底采用非直視套扎切除方式，可能影響垂直切緣陽性率外，切割過程中對組織的熱力損傷，也可能是導致垂直切緣陽性率有差異的另一重要原因。EMR-CI的“鈍性”套扎切除，較ESD 的“銳性”剝離，對局部組織熱力損傷破壞更明顯，組織結構的破壞，會直接影響臨床病理學者對術后切緣陽性的判斷。臨床病理學者在切緣判定方面傾向持謹慎態度，本研究納入的7篇文獻中，均對該指標定義為明確的垂直或水平切緣無腫瘤殘留，而將不能確定的邊緣狀態歸為切緣陽性組，這可能導致切除過程中，使用套扎切除的EMR-CI組存在更多的假陽性病例。對切緣陽性患者進行長期、大樣本量的追蹤隨訪，可能有助于進一步揭示其臨床意義。

3.2.3 手術時間 本研究中，EMR-CI 組較ESD 組的手術時間更短，組間比較，差異有統計學意義。考慮原因可能為：由EMR-CI 術式本身的特點所決定。該術式與ESD相比，省略了將腫物沿黏膜下層剝離這一對技術要求極高，又相對耗時的過程；且病變大小也是影響手術時間的重要因素，ESD 組病變直徑較EMR-CI組偏大，但由于資料限制，未針對病變大小進行分組研究。另外，還應注意，由于納入文獻是涉及手術的臨床研究，自身特點決定了患者無法做到隨機分組，醫生在決定術式選擇時，難免因病變部位、深度和大小等存在選擇偏倚。

ESD可以獲得滿意的組織學完全切除切除率，但技術難度大，并發癥發生率高[16，19，29-30]。EMR-CI 的并發癥發生率也是臨床關注的重點問題。本研究中，EMR-CI在出血、穿孔和手術總并發癥方面，雖然與ESD 無明顯差異，但筆者認為，有關其安全性的評價，需要與公認的安全性更高的EMR進行對比。

3.3 本研究的局限性

由于涉及手術操作和知情同意的限制，無法實現隨機分組，由臨床醫師決定入組，可能產生選擇偏倚。納入研究人群僅限于亞洲國家，未納入西方國家的相關研究，可能存在地域偏倚。原始研究中的數據有限，無法根據病變直徑大小進行分層分析，以明確病變直徑大小對兩種術式療效的影響。雖然本研究存在一定的局限性，但本研究作為手術干預措施的系統評價，其研究對象和術式明確統一，且結局指標多有實際測量和病理支持結果，可信度較高。

綜上所述，EMR-CI作為EMR和ESD的衍生術式之一，可以在明顯節約手術時間和不增加手術并發癥的前提下，達到與ESD相似的內鏡下完整切除率、組織學完全切除率和復發率，但應該注意該術式與ESD在垂直切緣陽性率方面的差異，加強對垂直切緣陽性患者的長期隨訪，可能有助于進一步揭示其臨床意義。