1 例注射用阿替普酶致譫妄病例的治療分析

谷曉云，袁明輝*，張寧，王茜

1 威海市食品藥品檢驗檢測研究院，威海 264200；2 榮成市石島人民醫院， 榮成 264300

阿替普酶為一種基因重組型溶栓藥物，進入機體后，其可結合血栓中的纖維蛋白、纖溶酶原等，促進纖溶酶合成，發揮溶栓、疏通阻塞動脈的效果［1-2］。阿替普酶最常見的不良反應為出血，包括血管損傷處出血、注射部位出血和顱內出血等［3］，而其他不良反應報道較少。譫妄為阿替普酶已知的不良反應之一，也被稱為急性意識錯亂狀態，其主要特征為急性發作的意識障礙和認知改變，常伴有幻覺、妄想、睡眠-覺醒周期紊亂，且病情波動性大，是老年患者住院期間出現急性認知損害最常見的原因之一［4］。目前，國內有關阿替普酶引起譫妄的相關研究報道較少。基于此，本文報道了1 例注射用阿替普酶致譫妄的病例資料與診療過程，旨在為注射用阿替普酶的臨床合理應用提供參考。現報道如下。

1 病例資料

患者，男性，81 歲，身高160cm，體重55kg，因暈厥40min 于2022年7月6 日入院，急行相關檢查后以“暈厥待診”收住入院。患者近1 個月納差，出現惡心、嘔吐癥狀。患者患有2 型糖尿病，使用藥物不詳，入院后無糖尿病相關醫囑。否認藥物/食物過敏史、心血管等疾病史。無癲癇病史及家族史。

入院查體：體溫36.3℃，脈搏102 次/min，呼吸18 次/min，心率102 次/min，血壓93/70mmHg；神志清，精神萎靡，自主體位，查體合作；口唇紫紺；頸軟，頸靜脈無怒張；雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音；心律齊，無病理性雜音；腹壁柔軟，無壓痛、反跳痛，未觸及腹部包塊；四肢活動自如，雙下肢無浮腫。當日血常規示：白細胞計數（12.79×109/L）偏高；中性粒細胞計數（9.83×109/L）偏高；中性粒細胞比率（76.90%）偏高；淋巴細胞比率（16.70%）偏低；余正常。血生化示：乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）（362.33U/L）偏高；白蛋白（37.2g/L）偏低；鈉（136mmol/L）偏低；尿素氮（8.1mmol/L）偏高；尿酸（455μmol/L）偏高；血糖（8.9mmol/L）偏高；余正常。心功能檢查示：N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）（1510.00pg/ml）偏高；心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTn I）（0.119ng/ml）偏高。

計算機斷層掃描（computed tomography，CT）示：腦內多發缺血、軟化灶；老年性腦改變；鼻竇炎；右肺中、下葉炎癥；雙肺多發纖維灶；雙肺墜積性改變；心影增大，冠狀動脈、主動脈硬化；甲狀腺左側葉鈣化灶。心電圖示：竇性心律；QRS 低電壓；ST-T 改變；Q-T 間期延長。

入院后患者未再出現暈厥發作，呈嗜睡狀態，可喚醒。入院診斷：暈厥原因待查；休克原因待查；肺栓塞；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；肺炎。

2 診療過程

結合患者病史，醫囑給予鹽酸多巴胺注射液（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021174，規格2ml ∶20mg）200mg/次，微量泵泵入，qd；皮下注射低分子量肝素鈉注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20030429，規格0.4ml∶5000IU）5000IU/次，q12h；口服阿托伐他汀鈣片［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20193143，規格：以C33H35FN2O5計10mg］20mg/次，qd。7 月9日肺動脈造影示：符合肺動脈栓塞CT 血管造影表現；右肺改變，肺炎，不排除特殊菌感染，建議治療后復查；雙側胸腔積液；冠狀動脈硬化。7 月10日靜脈注射注射用頭孢曲松鈉［國藥集團致君（深圳）制藥有限公司，國藥準字H44022819，規格1.0g（按C18H18N8O7S3計）］2g/次，qd。當日患者確診肺栓塞，17 時開始嚴格按照說明書將注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，國藥準字SJ20160055，規格50mg/支）50mg 溶于50ml 自帶滅菌注射用水中，以0.5mg/min 微量泵泵入，st，溶栓治療。約19 時泵入結束。7 月11 日凌晨1：50，患者出現譫妄、精神亢奮、胡言亂語，理解力差，無法正常交流。查體示：體溫36.8℃，脈搏64 次/min，呼吸18 次/min，血壓143/86mmHg，血氧飽和度（oxygen saturation，SO2）98%；心律齊，未聞及雜音；急查血糖（5.5mmol/L）正常；血常規、電解質正常，排除因低氧血癥、低血糖、感染、電解質紊亂及肝腎功能不全致譫妄。凝血功能示：凝血酶原時間（prothrombin time，PT）（16.20s）偏高；凝血酶原活動度（53.00%）偏低；纖維蛋白原（1.32g/L）偏低；凝血酶時間（thrombin time，TT）（22.50s）偏高，余正常。顱腦CT 較前未見明顯變化。綜合病情不考慮患者因腦部疾病致譫妄。患者急性起病，發作于凌晨，期間無其他用藥等治療措施，既往無譫妄等相關病史，入院查體神志清，給予注射用阿替普酶治療結束后約6h譫妄發作。臨床排除了血糖異常、環境等因素，綜合患者病史，考慮是應用注射用阿替普酶導致的不良反應。立即靜脈注射氯化鈉注射液（山東威高藥業股份有限公司，國藥準字H20043630，規格250ml ∶2.25g）250ml/次，st；肌內注射地西泮注射液（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31021864，規格2ml∶10mg）5mg/次，st；持續心電監護。約30min 后患者逐漸入眠，心電監護未見明顯異常。7 月11 日，患者晨起后神志清，精神一般，可正常交流，對精神異常發病過程無法回憶。7 月18 日患者生命體征平穩，予以出院。截至2022 年10 月26 日，隨訪患者未再發作譫妄。

3 討論

阿替普酶的主要成分為糖蛋白，可通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，選擇性激活纖溶酶原，降解纖維蛋白，改善血管閉塞程度，且不易引起全身纖溶亢進；此外，阿替普酶還可抑制凝血因子激活，在減少嚴重繼發性出血的同時降低血栓形成的發生風險［5-6］。目前，臨床多推薦靜脈溶栓治療的首選藥物為阿替普酶，是最早被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批準用于缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療藥物［7-8］。阿替普酶可通過溶解血栓，恢復局部血流動力學水平，促使患者病情轉歸，但其半衰期較短，在臨床應用時需要較高的劑量，而過量的阿替普酶會激活基質金屬蛋白酶而破壞血腦屏障，增加腦出血和水腫的發生風險［9-11］。

譫妄為阿替普酶已知的不良反應。藥物引起的譫妄是較常見的藥源性疾病，尤其是在有易感因素（高齡、神經系統疾病、外科手術和危重癥等）的患者中更為常見［12］。注射用阿替普酶說明書的不良反應一欄中提及了應用注射用阿替普酶時可能出現神經系統異常，包括癲癇發作、驚厥、失語、言語異常、譫妄、急性腦綜合癥、激越、意識模糊、抑郁、精神病等，但其在臨床中的發生頻率較低。

本文報道了1 例因“暈厥待診”收入院的患者，其入院后常規治療藥物未變，CT 示腦內多發缺血、軟化灶，給予注射用阿替普酶50mg/次（溶于50ml 自帶滅菌注射用水中），0.5mg/min 微量泵泵入，st溶栓治療，治療結束后約6h 發作譫妄。在其他治療措施不變的情況下，停用注射用阿替普酶，并給予氯化鈉注射液和地西泮注射液治療后，約5h 患者譫妄癥狀消失。直至10 月26 日，患者未再使用注射用阿替普酶，未再出現譫妄。患者譫妄發作明確，既往無譫妄、癲癇等疾病史及家族史，血糖、血常規、生化均正常。在停用注射用阿替普酶、給予氯化鈉注射液和地西泮注射液治療后患者神志即恢復正常。基于此，可排除血糖異常、電解質紊亂、感染、免疫相關性疾病及其他藥物或治療措施等致譫妄的可能性。患者顱腦CT 較前未見明顯變化，結合專科查體排除腦部疾病所致的譫妄。綜合患者疾病史、癥狀、用藥情況，并通過分析患者的診治過程，認為患者發生譫妄與注射用阿替普酶的應用密切相關。根據不良反應因果關系分析評價的5 項基本原則［13］進行注射用阿替普酶與譫妄的相關性分析：①患者使用注射用阿替普酶6h 后出現譫妄，存在合理的時間關系。②注射用阿替普酶說明書中，不良反應項下神經系統異常中警示了有發生譫妄的風險。③停用注射用阿替普酶并經過系統治療后，患者譫妄癥狀消失。④患者未再使用注射用阿替普酶，未再出現譫妄。⑤患者發生譫妄均無法用患者自身疾病、合并用藥和其他治療來解釋。根據Naranjo 因果關系評估量表［14］進行關聯性評價，總分≥9 分為“確定有關”，5～8 分為“很可能有關”，1～4 分為“可能有關”，≤0 分為“可疑有關”。本例患者Naranjo 評分為7 分，判定注射用阿替普酶致譫妄的關聯性評價為“很可能有關”（表1）。

表1 注射用阿替普酶致譫妄的Naranjo 評分

以“阿替普酶”“譫妄”“精神異常”“不良反應”為關鍵詞檢索中國知網、中華醫學期刊數據庫，以“alteplase”“delirium”“noncompos mentis”“adverse”為關鍵詞檢索PubMed 數據庫，檢索時間均為建庫至2023 年2 月28 日。然而，未檢索到阿替普酶致譫妄的相關不良反應個案報道。有文獻報道［15-16］，阿替普酶除造成出血外，還可能出現畏寒、寒戰、高熱、血管源性水腫、喉頭水腫、過敏并發外周血腫、休克、多臟器功能損傷、腎動脈栓塞等。吾爾娜等［17］通過多因素Logistic 回歸分析結果顯示，高齡、患有高血壓是患者發生短期不良反應的危險因素，患者經注射用阿替普酶靜脈溶栓治療后出現的短期不良反應與年齡、高血壓史有關。本例患者年齡81 歲，在應用注射用阿替普酶6h 后發生譫妄，屬于短期內發生不良反應，提示譫妄的發生可能與年齡相關。

目前，藥物所致的譫妄機制尚不明確。研究表明［18］，譫妄的發生與腦內器質性疾病、藥物中毒等多種因素的相互作用有關，這種相互作用可導致腦內大規模神經元網絡破壞。其主要發病機制包括：①可能引起了神經遞質水平的失衡或通路破壞［19］，中樞神經系統中的神經遞質影響人類的認知功能，神經遞質比例失衡則可能誘發譫妄，而神經遞質比例失衡與年齡增長密切相關。②急性應激狀態時可能出現皮質醇增多、甲狀腺功能紊亂、特殊腦細胞因子釋放增加，從而導致發生譫妄［20］。而在老年患者中，隨著年齡的增長，皮質醇的反饋調節可能受損，基線皮質醇水平升高，使得這類人群更易出現譫妄［21］。文新平等［22］的研究表明，譫妄易感因素主要包括高齡、認知功能障礙和（或）癡呆、嚴重疾病、多病共存、視力或聽力受損、酗酒、營養不良、腦卒中病史、白蛋白水平低等。本例患者年齡81 歲，為譫妄的易感因素，分析注射用阿替普酶刺激并導致患者神經遞質水平失衡或者皮質醇增多而引發譫妄。此外，該患者常規使用的降糖藥物未知，是否存在藥物相互作用、致使藥物代謝減慢或蓄積等尚未明確，仍有待進一步研究分析。

4 小結

目前尚無明確預防譫妄的推薦使用藥物。阿替普酶致譫妄的不良反應較為罕見，易被忽視。臨床醫生在用藥前應詳細了解患者年齡、疾病史、過敏史、用藥史，并對各器官功能進行評估，尤其是高齡患者；應針對不同危險因素進行多重干預，包括睡眠、血容量等，以降低譫妄的發生率或減輕譫妄的嚴重程度，避免發生嚴重藥物不良事件。同時，溶栓期間需嚴密觀察患者的病情變化，一旦出現譫妄、精神亢奮、胡言亂語等癥狀，應及時停藥，并進行相應的輔助檢查，以明確病因或觸發因素，必要時可積極給予抗精神病藥物治療，以保障患者用藥安全。臨床藥師應對高危人群實施藥學監護，與臨床醫生共同做好藥物不良反應監測，定期為臨床醫生提供合理用藥培訓，促進臨床合理用藥。