注射用卡瑞利珠單抗致不良反應的分析研究

郭春霞，高明

1 洛陽石化醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，洛陽 471012；2 鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州 450052

注射用卡瑞利珠單抗為我國自主研發(fā)的一種人源化程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）單克隆抗體，可通過與PD-1 特異性結(jié)合的方式阻斷PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）信號通路的傳導，解除T 淋巴細胞的免疫抑制，增強機體免疫反應及應答，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用［1-2］。目前，已有研究證實［3-4］注射用卡瑞利珠單抗對肺癌、肝癌、食管癌等惡性腫瘤均具有較好的治療效果。自2020 年12 月28 日起，注射用卡瑞利珠單抗已被納入國家醫(yī)保藥品目錄，藥品價格平均降幅超過80%，這意味著將有更多的惡性腫瘤患者可使用注射用卡瑞利珠單抗進行治療，減輕了患者的經(jīng)濟負擔，且可獲得較好的生存獲益。相關(guān)研究表明［5］，注射用卡瑞利珠單抗臨床療效確切，但同樣會產(chǎn)生反應性毛細血管增生癥、貧血、乏力等不良反應。因此，注射用卡瑞利珠單抗的安全性成為臨床關(guān)注的重點問題。既往研究報道［6］大多對注射用卡瑞利珠單抗引起的不良反應進行個案分析，但關(guān)于注射用卡瑞利珠單抗致不良反應的系統(tǒng)性、全面性分析報道仍較少。基于此，本研究旨在通過分析注射用卡瑞利珠單抗相關(guān)不良反應的發(fā)生情況，以期為臨床合理用藥及采取針對性措施減少其不良反應提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究，選取2020 年1 月～2021 年12 月期間某院收治的103 例惡性腫瘤患者作為研究對象，其中男性81 例，女性22 例；年齡≤55 歲者24 例，＞55 歲者79 例；膀胱癌2 例，賁門癌1 例，膽管癌2 例，肺癌32 例，肝癌35 例，結(jié)腸癌1 例，前列腺癌1 例，軟組織肉瘤1 例，腎癌1 例，食管癌20 例，胃癌5 例，牙齦癌1 例，胰腺癌1 例；注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥情況：單獨使用注射用卡瑞利珠單抗者19 例，注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合1 種藥物者50 例，注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合2 種及以上藥物者34 例。

納入標準：①經(jīng)病理組織活檢確診者。②于醫(yī)院接受規(guī)范化治療者。③可耐受本研究治療藥物者。④年齡≥18 歲者。⑤單一惡性腫瘤者。⑥符合國家藥品監(jiān)督管理局批準的注射用卡瑞利珠單抗治療適應癥（如腫瘤、肝癌、食管癌、鼻咽癌、膽管癌、胃癌等）者。

排除標準：①妊娠期或哺乳期女性者。②治療前存在心、腎等重要臟器功能異常者。③治療中途轉(zhuǎn)院者。④合并自身免疫性疾病或嚴重心腦血管疾病者。⑤既往接受過PD-1 或抗PD-L1 抗體治療者。

1.2 治療方法

所有患者均使用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027，規(guī)格200mg/瓶）治療：①肺癌者：200mg/次，靜脈注射，每3 周1 次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。②肝癌者：3mg/kg，靜脈注射，每3 周1 次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。③食管癌及其他惡性腫瘤者：200mg/次，靜脈注射，每2 周1 次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。與其他化療藥物聯(lián)合使用時，應首先靜脈滴注注射用卡瑞利珠單抗，間隔30min 以上后再給予其他化療藥物。

1.3 評價標準

通過不良反應因果關(guān)系評定標準5 項原則［7］判斷惡性腫瘤患者應用注射用卡瑞利珠單抗治療后不良反應［包括免疫相關(guān)性不良反應（如免疫性肝炎、免疫性腸炎）、輸液反應（如發(fā)熱）以及可能發(fā)生的脫靶效應（如骨髓抑制）］與注射用卡瑞利珠單抗的關(guān)聯(lián)性。其中，臨床事件發(fā)生在與藥物使用相對合理的時間內(nèi)，可用合并癥或者其他藥物的作用來解釋，可以缺少去激發(fā)試驗的信息為“可能有關(guān)”；臨床事件發(fā)生在與藥物使用相對合理的時間內(nèi)，不能歸因于合并癥或其他藥物的作用，對于去激發(fā)試驗的反應是合理的，尚不需要再激發(fā)試驗的信息為“很可能有關(guān)”；臨床事件發(fā)生在與藥物使用相對合理的時間內(nèi)，不能用合并癥或其他藥物的作用來解釋，對于去激發(fā)試驗的反應是合理的，有明確的藥理學或生物學性質(zhì)，必要時給予再激發(fā)試驗為“肯定有關(guān)”。此外，參照《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》（2019 年版）［8］中相關(guān)內(nèi)容進行不良反應分級：輕度反應、不需要治療為1 級；中度反應、需要治療為2 級；中度反應、威脅患者生命，但可恢復為3 級；嚴重反應、加速死亡或直接致死為4 級。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 25.0 軟件處理分析數(shù)據(jù)。計量資料經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布以±s表示；計數(shù)資料以n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 惡性腫瘤患者不良反應發(fā)生情況

103 例惡性腫瘤患者中發(fā)生注射用卡瑞利珠單抗說明書中報道的不良反應共24 種，合計116 例次。其中，反應性毛細血管增生癥發(fā)生率最高（52.59%）；其次為甲狀腺功能低下（15.52%）；未發(fā)生致死性不良反應（表1）。

表1 惡性腫瘤患者不良反應發(fā)生情況

2.2 不同資料特征的惡性腫瘤患者不良反應發(fā)生情況

本研究結(jié)果提示，不同資料特征的惡性腫瘤患者不良反應發(fā)生情況存在一定差異。女性患者不良反應發(fā)生率高于男性；年齡＞55 歲患者不良反應發(fā)生率高于年齡≤55 歲患者；注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合2 種及以上藥物患者的不良反應發(fā)生率高于注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合1 種藥物及單獨使用注射用卡瑞利珠單抗患者，注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合1 種藥物患者的不良反應發(fā)生率高于單獨使用注射用卡瑞利珠單抗患者（表2）。

表2 不同資料特征惡性腫瘤患者不良反應發(fā)生情況

3 討論

惡性腫瘤已成為威脅人類健康的嚴重公共衛(wèi)生問題之一，多數(shù)患者確診時已是中晚期，錯過了進行根治性手術(shù)治療的機會，故需采取其他手段進行治療［9］。近年來，免疫治療作為一種新型療法已逐漸被人們所關(guān)注，并用于治療中晚期惡性腫瘤患者［10］。目前，免疫檢查點分子主要包括PD-1/PD-L1 及細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4，其相應的免疫檢查點抑制劑，如阿替利珠單抗、帕博利珠單抗、注射用卡瑞利珠單抗等，已相繼用于治療惡性腫瘤。其中，注射用卡瑞利珠單抗作為一種PD-1 抑制劑，對PD-1 具有較高的親和力，可阻斷PD-1/PD-L1 信號通路，逆轉(zhuǎn)或減弱腫瘤細胞的免疫耐受及逃逸作用，重新激活T 淋巴細胞并恢復免疫系統(tǒng)識別，最終達到殺傷腫瘤細胞的作用［11-12］。續(xù)廣娟等［13］研究顯示，免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤時可引起反應性毛細血管增生癥、白癜風、甲狀腺功能低下、口腔糜爛、反酸等一系列免疫相關(guān)性不良反應，累及皮膚、內(nèi)分泌及消化系統(tǒng)等，降低患者對治療的耐受性，影響治療效果，導致患者預后不良。因此，分析探討惡性腫瘤患者應用注射用卡瑞利珠單抗治療時的不良反應發(fā)生情況對于提高治療安全性及促進患者疾病轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示，103 例惡性腫瘤患者中發(fā)生注射用卡瑞利珠單抗說明書中報道的不良反應共24種，其中反應性毛細血管增生癥發(fā)生率最高，占52.59%；其次為甲狀腺功能低下，占15.52%；未發(fā)生致死性不良反應。分析原因如下：①反應性毛細血管增生癥。反應性毛細血管增生癥為注射用卡瑞利珠單抗引起的皮膚不良反應中最常見的一種，以真皮層毛細血管增多及毛細血管內(nèi)皮細胞增生為主要病理學特征，易破潰出血，屬于一種皮膚免疫應激性反應［14］。注射用卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤患者時，可過度激活機體免疫功能，破壞皮膚組織內(nèi)促血管生成因子與血管生成抑制因子之間的動態(tài)平衡，從而導致局部毛細血管內(nèi)皮細胞異常增生，形成反應性毛細血管增生癥［15-16］。王峰等［17］研究指出，注射用卡瑞利珠單抗引起反應性毛細血管增生癥的發(fā)生率約77.1%，多數(shù)患者在首次用藥后2～4 周內(nèi)出現(xiàn)，且隨著用藥次數(shù)增加，累及皮膚范圍逐漸擴大，停藥后1～2 個月可完全消退，不留明顯瘢痕。本研究中，反應性毛細血管增生癥發(fā)生率與上述研究結(jié)果類似，提示注射用卡瑞利珠單抗引起反應性毛細血管增生癥的發(fā)生率較高。當患者出現(xiàn)反應性毛細血管增生癥時，可根據(jù)患者病情進行局部治療，如外科切除或激光治療；若存在破潰出血，則予以抗感染治療，盡可能降低不良反應對機體產(chǎn)生的負面影響，促進疾病轉(zhuǎn)歸。②甲狀腺功能低下。目前認為，注射用卡瑞利珠單抗除對惡性腫瘤患者T 淋巴細胞功能產(chǎn)生一定影響外，還可通過對T 淋巴細胞依賴性及非依賴性活化B 淋巴細胞的調(diào)節(jié)作用促進炎癥因子及趨化因子釋放，引起甲狀腺組織的炎癥性損傷，導致甲狀腺功能出現(xiàn)障礙，影響甲狀腺組織分泌甲狀腺激素，進而出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥狀［18］。此外，有研究指出［19］，注射用卡瑞利珠單抗還可通過B 淋巴細胞介導的炎癥反應損傷胰島B 細胞，導致胰島B 細胞分泌胰島素出現(xiàn)障礙，從而造成機體血糖水平升高，最終引發(fā)糖尿病。但注射用卡瑞利珠單抗如何導致甲狀腺組織及胰島功能異常的具體機制仍不清楚。建議臨床在惡性腫瘤患者使用注射用卡瑞利珠單抗治療時常規(guī)檢測甲狀腺功能及血糖水平，對于無癥狀或僅有輕度甲狀腺功能減退及血糖升高癥狀的患者給予繼續(xù)觀察，對于2 級及以上甲狀腺功能減退及血糖升高癥狀的患者可給予甲狀腺激素替代治療及降糖藥物治療。③消化系統(tǒng)、運動及循環(huán)系統(tǒng)、全身不良反應。注射用卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤是通過激活或改善機體免疫系統(tǒng)功能的方式殺傷腫瘤細胞實現(xiàn)的。但該藥物可能會導致免疫系統(tǒng)過度激活，引起炎癥反應，損傷胃腸道、肝臟等部位正常組織細胞，影響胃腸道及肝臟功能，從而引起免疫性腸炎、腹脹、納差、乏力、發(fā)熱等不良反應。此外，注射用卡瑞利珠單抗還會過度激活機體中的T 淋巴細胞，導致T 淋巴細胞在識別腫瘤細胞的同時也能識別正常肝細胞，損傷正常肝組織，從而誘發(fā)免疫性肝炎［20-21］。李琳等［22］研究顯示，卡瑞利珠單抗可導致免疫相關(guān)骨骼肌及心肌損傷等不良反應的發(fā)生，本研究結(jié)果也與上述研究結(jié)果相似。因此，當惡性腫瘤患者在使用注射用卡瑞利珠單抗治療期間出現(xiàn)消化系統(tǒng)、運動及循環(huán)系統(tǒng)、全身不良反應時，建議醫(yī)生完善對患者心臟、骨骼等的影像學檢查和對肝功能、血常規(guī)及心肌酶的檢測，必要時可減少注射用卡瑞利珠單抗的使用量，同時給予對癥治療，以減輕不良反應對患者產(chǎn)生的損傷，提高用藥安全性。④血液系統(tǒng)不良反應。骨髓抑制、白細胞減少等為注射用卡瑞利珠單抗致血液系統(tǒng)不良反應的常見類型。其發(fā)生機制尚未明確，可能與使用注射用卡瑞利珠單抗治療的患者體內(nèi)可產(chǎn)生藥物依賴性抗體有關(guān)。藥物依賴性抗體可通過免疫復合物激活補體，損傷骨髓造血細胞，導致血小板及白細胞減少，引起血小板減少癥、白細胞減少癥、貧血等血液系統(tǒng)疾病［23］。因此，建議臨床加強對惡性腫瘤患者血小板、白細胞、血紅蛋白等血液指標的監(jiān)測，若患者出現(xiàn)嚴重血液系統(tǒng)不良反應，需及時調(diào)整注射用卡瑞利珠單抗的使用量，并給予糖皮質(zhì)激素、鐵劑等藥物對癥治療，以減輕患者不良反應。

此外，本研究還統(tǒng)計了不同資料特征惡性腫瘤患者的不良反應發(fā)生情況，結(jié)果顯示，女性、年齡＞55 歲患者不良反應發(fā)生率分別高于男性、年齡≤55 歲患者，且隨著注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥種類的增多，患者不良反應的發(fā)生率也隨之增加。分析原因可能為：相較于男性，女性體內(nèi)雌激素含量高會在一定程度上影響機體對注射用卡瑞利珠單抗的吸收與代謝，導致其在體內(nèi)蓄積，加重藥物對胃腸道及其他組織器官的損傷，從而增加了不良反應的發(fā)生風險［24］。而與年齡≤55 歲的患者相比，年齡＞55 歲的患者機體各項器官功能衰退程度更嚴重，對注射用卡瑞利珠單抗的耐受性及對藥物的吸收與代謝能力相對更差，因此治療過程中不良反應的發(fā)生率更高［25］。另外，隨著注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥種類的不斷增多，機體胃腸道、肝臟等負擔會逐漸加重，且各種藥物的毒性作用會相互疊加，損傷組織器官，引發(fā)更多的不良反應。因此，臨床應加強對女性、年齡＞55 歲、多藥聯(lián)用等高風險患者的關(guān)注及相關(guān)指標的檢測，并根據(jù)患者病情、耐受性及藥物相互作用制定更加合理的用藥方案，盡可能降低不良反應發(fā)生率。

綜上所述，惡性腫瘤患者使用注射用卡瑞利珠單抗治療所引起的不良反應類型較多，發(fā)生率較高，且不同資料特征患者的不良反應發(fā)生情況也存在一定差異，臨床應進一步提高重視，加強用藥監(jiān)測，保障患者用藥安全。然而，本研究仍存在一定局限性，如納入樣本量較少，且為單中心研究，研究結(jié)果具有一定地域局限性，今后還需開展大樣本量、多中心的研究進一步分析，以提高研究結(jié)果的可信度。