津力達顆粒聯合雷公藤多苷片治療糖尿病腎病的臨床療效及對免疫功能的影響

劉強，張效功

河南省直第三人民醫院腎病風濕科，鄭州 450000

糖尿病性腎病（diabetic nephropathy，DN）主要表現為持續蛋白尿、腎功能進行性下降，可進展為終末期腎病，嚴重威脅患者生命安全［1-2］。目前臨床上對于DN 的病理機制尚不明確，部分研究者認為其與機體氧化應激反應、免疫機制應答等密切相關［3-4］。雷公藤多苷片具有除濕消腫、祛風解毒等功效，還具有抑制體液免疫、細胞免疫及抗炎等作用［5-6］。中醫學認為，DN 病因多為飲食不節、稟賦不足、情志失調、勞欲過度，腎虛是其根本，加上該病病程較長，五臟受損，耗氣傷陰，致熱、瘀、痰等而發病［7-8］。津力達顆粒是由人參、黃精、麥冬、苦參等成分組成的一種中成藥制劑，其中，人參具有大補元氣、補脾益肺和生津止渴功效；黃精有補氣養陰、健脾、潤肺、益腎等功效［9-10］；麥冬具有養陰潤肺、益胃生津的功效；苦參具有清熱燥濕的功效。共奏具有燥濕清熱、益氣養陰、健脾運津的功效［11］。現代藥理學研究表明，津力達顆粒可抑制外周胰島素抵抗，保護DN 患者胰島β細胞，有助于保持患者血糖穩定［12-13］。基于此，本研究選取2020 年10 月～2022 年1 月某院收治的DN 患者102 例，探討津力達顆粒聯合雷公藤多苷片治療DN 的療效及對患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月～2022 年1 月該院收治的DN 患者102 例（剔除后的最終納入病例）作為研究對象。采用隨機數字表法分為對照組（n=47）和觀察組（n=55）。對照組：男性25 例，女性22 例；年齡45～80 歲，平均年齡（57.85±5.75）歲；2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）病程1～8 年，平均病程（5.17±1.19）年。觀察組：男性30 例，女性25 例，年齡44～81 歲，平均年齡（58.05±5.75）歲；T2DM 病程1～8 年，平均病程（5.21±1.20）年。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

納入標準：①西醫符合T2DM 的診斷標準者［14］。即明確患者糖尿病病史，Mogensen 分期為Ⅲ～Ⅳ期，存在持續性的微量白蛋白尿，腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＜60ml/（min·1.73m2）和（或）尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-tocreatinine ratio，UACR）高于30mg/g，持續超過3 個月。②中醫符合消渴病的診斷標準［15］，辨證為腎虛痰瘀型者。

排除標準：①近期出現過高滲性昏迷、嚴重低血糖、糖尿病（diabetes mellitus，DM）酮癥酸中毒等其他DM 急性并發癥者。②對本研究所用藥物過敏者。③用藥依從性不好，不能完成本研究者。④哺乳期或妊娠期婦女。

剔除標準：①未使用本試驗藥物或使用試驗藥物劑量與方法錯誤者。②不符合標準而誤納入者。③使用藥物治療＜3 天者。④試驗過程中病情惡化，根據研究者判斷停止臨床試驗者。

1.2 治療方法

對照組口服給予雷公藤多苷片（湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字 Z43020138，規格10mg）1mg/（kg·d），tid；觀察組在對照組基礎上口服給予津力達顆粒（石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z20050845，規格：每袋裝9g）1袋/次，tid。兩組均持續治療8 周。

1.3 觀察指標

（1）腎功能指標水平。于治療前后抽取患者清晨肘靜脈血4ml，采用Au2700 全自動生化分析儀（日產Olypus 公司）測定β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）、 尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine， Scr）和24h 尿蛋白定量等腎功能指標水平。

（2）中醫證候評分。治療前后對兩組患者倦怠乏力、頭暈目眩等中醫證候評分［16］。每項評分為0～4 分，評分越高表示證候越嚴重。

（3）炎癥因子水平。于治療前后抽取患者清晨肘靜脈血4ml，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎癥因子水平，所用儀器為BeckmanCoulterAU5400 全自動生化分析儀（奧林巴斯株式會社）。

（4）免疫功能指標水平。采用流式細胞學［Attune NxT 流式細胞儀及配套試劑購自賽默飛世爾科技（中國）有限公司］檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等外周血T 淋巴細胞亞群。其中，CD3+、CD4+升高表明機體免疫功能升高，CD4+/CD8+增高即輔助性T 細胞高于抑制性T 細胞，說明免疫功能改善。

（5）血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮 （nitric oxide，NO）、血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）水平。治療前后采用酶聯免疫吸附試驗測定血清TX-B2、ET-1、NO、TM 水平。其中，ET-1水平降低和NO 水平升高提示內皮細胞功能改善，TX-B2 和TM 水平降低提示血小板功能改善。

（6）臨床療效。參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［16］進行療效評定。顯效：體征和癥狀明顯改善，中醫證候積分減少≥50%，UACR 恢復正常或下降≥50%，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）下降＞30%或下降至6.2%以下；有效：體征和癥狀有好轉，中醫證候積分減少為30%～50%，UACR 下降為30%～50%，HbA1c下降＞10%，但沒有達到顯效標準；無效：未達到以上標準者。臨床總有效率（%）=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

（7）安全性比較。對比兩組患者口干、惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹脹、腹瀉、黃疸、轉氨酶升高、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者腎功能指標水平比較

治療前，兩組患者β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者腎功能指標水平比較 ±s

表1 治療前后兩組患者腎功能指標水平比較 ±s

β2-MG：β2 微球蛋白；UAER：尿白蛋白排泄率；BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；與同組治療前相比，a：P＜0.05。下同

β2-MG（mg/L）UAER（mg/24h）24h 尿蛋白定量（g）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=47）組別0.74±0.140.48±0.09a227.56±32.85 136.49±16.73a2.59±0.661.78±0.46a觀察組（n=55）0.75±0.160.37±0.06a227.48±32.7489.49±12.15a2.64±0.681.25±0.32a t 值0.3327.0770.01215.8490.3716.588 P 值0.7410.0010.9900.0010.7110.001 BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）治療前治療后治療前治療后對照組（n=47）7.38±1.216.04±0.96a132.69±18.75115.45±15.36a觀察組（n=55）7.42±1.264.78±0.82a132.58±18.6989.63±12.45a t 值0.1637.1500.0309.375 P 值0.8710.0010.9760.001組別

2.2 治療前后兩組患者中醫證候評分比較

治療前，兩組患者中醫證候評分比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者中醫證候評分均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者中醫證候評分比較 ±s

表2 治療前后兩組患者中醫證候評分比較 ±s

倦怠乏力頭暈目眩肢體麻木失少納呆治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=47）組別2.28±0.44a觀察組（n=55）3.13±0.59 2.14±0.45a 3.09±0.67 2.21±0.43a 3.14±0.58 2.34±0.49a 2.98±0.57 1.81±0.32a t 值0.4143.4080.3013.7830.6914.9910.3436.024 P 值0.6800.0010.7640.0010.4910.0010.7320.001 3.08±0.61 1.87±0.32a 3.05±0.65 1.91±0.35a 3.06±0.57 1.92±0.32a 3.02±0.59

2.3 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者CRP、IL-6、TNF-α水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較 ±s

表3 治療前后兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較 ±s

CRP：C 反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白介素-6

CRP （mg/L）TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=47）組別14.38±2.537.78±1.14a31.47±5.7223.75±3.47a24.43±4.7418.63±3.12a觀察組（n=55）14.29±2.675.12±0.87a31.39±5.8118.53±2.17a24.69±4.8213.58±2.09a t 值0.17212.9480.0698.8650.2709.360 P 值0.8640.0010.9450.0010.4880.001

2.4 治療前后兩組患者免疫功能指標水平比較

治療前，兩組患者免疫功能指標水平比較無差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均改善（P＜0.05），且觀察組血清CD3+和CD4+/CD8+水平改善較多（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標水平比較 ±s

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標水平比較 ±s

CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=47）組別55.84±3.78 58.36±4.25a41.13±3.1744.58±3.23a0.85±0.211.17±0.28a觀察組（n=55）54.26±3.69 58.26±4.21a40.81±3.0544.76±2.31a0.89±0.231.52±0.35a t 值0.1172.1310.3160.5190.9055.178 P 值0.9070.0350.7530.0050.3680.001

2.5 治療前后兩組患者血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比較

治療前，兩組患者TXB2、ET-1、NO 和TM水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TXB2、ET-1、TM 和NO 水平均改善（P＜0.05），且觀察組改善更明顯（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比較 ±s

表5 兩組血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比較 ±s

TXB2：血栓素B2；ET-1：內皮素-1；NO：一氧化氮；TM：血栓調節蛋白

TXB2（ng/L）ET-1 （ng/L）NO （μmol/L）TM（μg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=47）組別12.56±2.12a觀察組（n=55）264.49±32.47 136.74±18.49a 94.56±12.69 75.16±8.92a 54.85±7.79 64.45±10.63a 18.15±2.89 8.15±1.75a t 值0.01516.8320.07213.6780.0587.9850.19311.337 P 值0.9880.0010.9430.0010.9540.0010.8480.001 264.59±32.59 85.49±10.48a 94.74±12.56 53.25±6.93a 54.76±7.84 83.25±13.14a 18.26±2.85

2.6 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者臨床總有效率（96.36%）高于對照組（78.72%，χ2=7.597，P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者臨床療效比較

2.7 兩組患者安全性比較

治療后，兩組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）（表7）。

表7 兩組患者不良反應發生情況比較

3 討論

DN 發病較為隱匿，并且沒有明顯癥狀，因此易被忽略而錯失最佳的治療時機，增加患者死亡率［17-18］。目前在臨床上關于DN 的具體病因及發病機制尚不明確，多數研究者認為其與機體氧化應激反應、免疫機制應答等密切相關，DN 患者發病后其腎功能發生明顯異常，主要臨床表現為蛋白尿，故早期及時有效地減少腎功能損傷、降低蛋白尿是治療DN 的關鍵［19-21］。DN 在中醫上屬于“尿濁”等范疇，DN 的發病機制為脾胃氣虛、腎元受損引起的水腫、血瘀等癥狀，故治療則以健脾運津、消渴消腫、益氣養陰為主［22-23］。雷公藤多苷片具有除濕消腫、祛風解毒等功能，同時可抑制細胞和體液免疫、抗炎等作用，通過抑制炎癥因子的產生及分泌從而抑制巨噬細胞在腎臟中的浸潤和活化，并且還能夠降低血管內皮生長因子的表達，下調炎癥因子水平，有效緩解腎臟的損傷［24-25］。津力達顆粒具有燥濕清熱、益氣養陰、健脾運津的功效，同時能夠抑制外周胰島素抵抗，可保護胰島β細胞，有助于血糖保持穩定［26］。動物實驗研究表明津力達顆粒能夠抗氧化能力，可改善胰島素信號的轉導［27］。

DN 患者發病后其腎功能發生明顯異常，主要臨床表現為蛋白尿，故本研究通過監測β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平變化判斷病情進展情況［28］。本研究結果表明，治療后倦怠乏力、頭暈目眩、肢體麻木、食少納呆等中醫證候評分均降低，可能與雷公藤多苷片除濕消腫、舒筋活絡，及津力達顆粒健脾運津、改善食欲有關。本研究結果表明，治療后患者腎功能明顯改善，可能是由于津力達顆粒聯合雷公藤多苷片可以降低尿蛋白排泄率及腎臟體質比，改善腎功能。T2DM 患者體內出現不同程度CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高，并與氧化應激效應、脂肪細胞因子相互作用，可誘發或加重胰島素抵抗，導致血管內皮功能代謝紊亂和發生障礙，從而引發微血管病變［29］。本研究治療后患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，提示津力達顆粒聯合雷公藤多苷片可以緩解機體炎癥反應，有助于患者病情恢復。DN 是由T 淋巴細胞及機體中抗體所介導的一種對自身抗原產生的免疫應答，導致T 淋巴細胞免疫功能發生異常，機體分泌細胞因子水平紊亂，進而導致免疫功能障礙［30-32］。本研究結果表明CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均升高，提示治療后患者免疫功能改善，可能是由于津力達顆粒聯合雷公藤多苷片具有改善機體免疫功能相關的活性成分和藥理作用。DN 患者血液流變學改變的病因為血小板功能、內皮細胞出現異常［33-36］，本研究治療后血清TXB2、ET-1、TM 和NO 水平改善，提示DN 患者采用津力達顆粒聯合雷公藤多苷片可以改善血小板功能和內皮細胞功能。本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，且不良反應總發生率比較無統計學差異，提示兩藥聯用的臨床療效較好，且不會增加不良反應。

綜上所述，與單用雷公藤多苷片相比，津力達顆粒聯合雷公藤多苷片治療DN 具有較好的臨床療效，可以改善DN 患者內皮功能、腎功能及免疫功能。