2023年版WHO基本藥物示范目錄特點(diǎn)分析及啟示

韓雨倍 劉文臣 陳 琛 楊才君 方 宇

1.西安交通大學(xué)藥學(xué)院 陜西西安 710061 2.西安交通大學(xué)藥品安全與政策研究中心 陜西西安 710061

2023年7月21日,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)發(fā)布了第23版基本藥物示范目錄(Model List of Essential Medicines, EML)與第9版兒童基本藥物示范目錄(Model List of Essential Medicines for Children, EMLc),此次更新的EML藥物數(shù)量達(dá)502種,EMLc藥物數(shù)量達(dá)361種。WHO基本藥物目錄作為國際公認(rèn)的基本藥物目錄范本,對(duì)于指導(dǎo)各個(gè)國家制定和優(yōu)化本國的基本藥物目錄和相關(guān)制度,具有十分重要的指導(dǎo)作用。為此,本文重點(diǎn)剖析了WHO最新版EML和EMLc的調(diào)整依據(jù)、目錄構(gòu)成與特點(diǎn)等,旨在對(duì)我國基本藥物目錄的更新完善提供借鑒與參考。

1 資料與方法

在WHO官方網(wǎng)站中進(jìn)行檢索,關(guān)鍵詞為“Essential medicines”“EML”“EMLc”“Procedure”“Expert Committee”等,收集WHO基本藥物示范目錄工作程序(修訂版)、第23版EML、第9版EMLc、第24次基本藥物遴選和使用專家委員會(huì)報(bào)告等文件。

采用文本分析法,梳理WHO調(diào)整更新目錄的現(xiàn)行工作程序;采用描述性分析方法,從EML、EMLc中歸納出新版目錄的變化,分析其呈現(xiàn)的特點(diǎn)和趨勢(shì),進(jìn)而對(duì)我國基本藥物目錄的調(diào)整更新提供啟示。

2 結(jié)果與分析

2.1 WHO基藥目錄的調(diào)整流程與申請(qǐng)證據(jù)

WHO對(duì)藥品調(diào)入與調(diào)出EML/EMLc的全過程都遵循“基于證據(jù)、公開透明與程序嚴(yán)格”的原則,這一程序受到公眾審查與問責(zé)制的嚴(yán)格要求和制約。[1]更新基本藥物示范目錄的工作流程如圖1所示。[2]

圖1 WHO調(diào)整EML/EMLc的工作流程

向EML秘書處提交申請(qǐng)的制度是申報(bào)制,任何藥品制造商、非政府組織、專業(yè)協(xié)會(huì)等相關(guān)主體均可遞交用于評(píng)估藥物的申請(qǐng)材料,不僅需要包含建議納入或刪除該藥物(適應(yīng)證、劑型)的摘要說明、藥品的國際非專利名稱(International non-patent name,INN)即通用名等基本信息,還要提供完整的、基于證據(jù)的納入或調(diào)出該藥物(適應(yīng)證、劑型)的證據(jù)材料(表1)。

表1 藥品申請(qǐng)納入或調(diào)出WHO EML/EMLc的證據(jù)材料

2.2 新版WHO EML/EMLc的更新特點(diǎn)

2.2.1 整體情況

WHO基本藥物遴選和使用專家委員會(huì)第24次會(huì)議于2023年4月24—28日在瑞士日內(nèi)瓦舉行。此次專家委員會(huì)共審議了85份申請(qǐng),包括52份關(guān)于增加藥物或藥物類別的提案,9份關(guān)于22種目前所列藥物增列適應(yīng)證的提案,9份關(guān)于目前所列藥物增列劑型的提案,6份關(guān)于刪除13種藥物、劑型或適應(yīng)證的提案,9份關(guān)于對(duì)第22版EML與第8版EMLc進(jìn)行其他修改的提案。最終做出如下變更決定:在EML中增加24種藥物、19種藥物新劑型,在EMLc中增加12種藥物、48種藥物新劑型,且對(duì)已在目錄內(nèi)的16種藥物增加其他適應(yīng)證。另外,分別從EML與EMLc中各調(diào)出了3種藥物,還有32種藥物、藥物類別或藥物劑型納入、變更或刪除的申請(qǐng)沒有被采納。這些變更使第23版EML中的藥物總數(shù)達(dá)到502種(第22版為479種),第9版EMLc中的藥物總數(shù)達(dá)到361種(第8版為350種)。

表2 WHO第23版EML新增分節(jié)情況

2.2.2 廣泛納入創(chuàng)新藥物

將治療多發(fā)性硬化癥、傳染病和心血管疾病等病癥的重要新藥納入目錄是第23版EML調(diào)整的最大亮點(diǎn)之一,也被稱為“里程碑式的公共衛(wèi)生決定”。專家委員會(huì)根據(jù)提交的證據(jù)材料進(jìn)行評(píng)估,決定這些新藥是否作為新增基藥,保證新藥的進(jìn)入既能對(duì)全球公共衛(wèi)生產(chǎn)生影響,同時(shí)不會(huì)影響中低收入國家的衛(wèi)生預(yù)算。

多發(fā)性硬化癥是一種慢性、難以根治的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展性疾病,目前全球約280萬人被確診,而且多發(fā)于15～40歲的青壯年,給家庭、社會(huì)與國家?guī)沓林氐募膊∝?fù)擔(dān),然而在第23版EML之前并未納入治療多發(fā)性硬化癥的藥物。克拉屈濱、醋酸格拉替雷和利妥昔單抗被新列入治療多發(fā)性硬化癥的補(bǔ)充目錄中,同時(shí)附有不同的給藥途徑、推薦適應(yīng)證與價(jià)格。其中,利妥昔單抗的適應(yīng)證為復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤,其治療多發(fā)性硬化癥為超說明書使用,但經(jīng)評(píng)估,有充分的證據(jù)支持了該藥針對(duì)這一適應(yīng)證的安全性和有效性,取得了專家委員會(huì)的共識(shí),同意其進(jìn)入EML[5]。

另外,第23版EML新增了四種治療傳染病的新藥,如表3所示。

表3 WHO第23版EML新增治療傳染病藥物

2.2.3 重視臨床獲益證據(jù)

近年來WHO專家委員會(huì)對(duì)循證醫(yī)學(xué)與臨床獲益證據(jù)的重視程度越來越高,使其成為決定藥品是否能納入EML的關(guān)鍵因素。

例證1:利司撲蘭。利司撲蘭是第一個(gè)用于2個(gè)月以上的脊髓性肌萎縮癥(SMA)患者的口服藥物,但專家委員會(huì)仍不建議將其納入EML,因?yàn)楝F(xiàn)有證據(jù)只能證明利司撲蘭對(duì)5歲以下患兒有運(yùn)動(dòng)功能的改善,其在成人中療效不明顯,只有少數(shù)患者接受長期治療,臨床獲益和潛在危害的總規(guī)模和長期持續(xù)時(shí)間仍然不確定。

瑪麗的“本我”和“超我”正是處于這樣一種博弈的循環(huán)中，“本我”已經(jīng)千瘡百孔，“超我”又是面目全非。正是因?yàn)楝旣惸菬o處發(fā)泄的“本我”，“超我”處于極度的崩潰狀態(tài)。

例證2:多奈哌齊。多奈哌齊用于治療阿爾茨海默病引起的癡呆癥,雖有中等確定性證據(jù)表明其與患者認(rèn)知結(jié)果評(píng)分的短期改善有關(guān),但缺乏證明長期臨床認(rèn)知改善的材料,而且目前臨床試驗(yàn)的患者都較年輕,年齡結(jié)構(gòu)很可能影響了試驗(yàn)結(jié)果的普遍性。因此,委員會(huì)認(rèn)為該藥的總體利弊對(duì)比還需更多臨床試驗(yàn)證據(jù)加持,暫不考慮納入EML。

例證3:托利帕單抗。對(duì)于抗腫瘤藥物的遴選,專家委員會(huì)采納并使用了腫瘤藥物工作組的建議,要求必須滿足至少4～6個(gè)月生存期延長的獲益閾值,還要考慮歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)臨床獲益量表(ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale, ESMO-MCBS)評(píng)分,即藥物在治愈性條件下的評(píng)分應(yīng)為A或B級(jí),在非治愈性條件下的評(píng)分應(yīng)為4或5級(jí),才能考慮將抗腫瘤藥物納入EML。[1]專家委員會(huì)對(duì)晚期鼻咽癌一線治療的托利帕單抗進(jìn)行評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn),生存獲益目前是適度的,但由于ESMO-MCBS的評(píng)分僅為3分且隨訪短暫,因此該藥暫未被納入EML。

2.2.4 藥品價(jià)格仍是重要的考量標(biāo)準(zhǔn)

盡管WHO聲明“治療的絕對(duì)費(fèi)用/價(jià)格不能作為將符合選定標(biāo)準(zhǔn)的藥物排除在EML之外的理由”,但由于基本藥物的選擇需考慮全球各國的經(jīng)濟(jì)狀況與衛(wèi)生體系可承受能力,因此由藥物價(jià)格直接導(dǎo)致的不可負(fù)擔(dān)性也成為藥品被暫時(shí)拒絕納入EML的原因。這一特點(diǎn)多見于抗腫瘤創(chuàng)新藥等高價(jià)藥物。

例證1:奧希替尼。奧希替尼是轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的局部晚期患者的一線治療用藥。委員會(huì)根據(jù)目前數(shù)據(jù)認(rèn)定,盡管奧西替尼的生存期相較厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼(EML中第一代和第二代酪氨酸激酶抑制劑)有顯著改善,但其價(jià)格昂貴,導(dǎo)致許多中低收入國家難以負(fù)擔(dān),并且如果將其列入EML可能會(huì)使已經(jīng)列入EML且用于該適應(yīng)證的較便宜藥物被替代,反而會(huì)加劇衛(wèi)生不平等。因此,專家委員會(huì)暫時(shí)拒絕了奧希替尼進(jìn)入EML的申請(qǐng),但要求繼續(xù)跟蹤評(píng)估奧西替尼的數(shù)據(jù),并鼓勵(lì)采取一些措施提升奧希替尼在中低收入國家的可負(fù)擔(dān)性,如通過藥品專利池(Medicines Patent Pool)談判公共衛(wèi)生許可協(xié)議等。

例證2:免疫檢查點(diǎn)抑制劑。程序性死亡受體1(PD-1)和程序性死亡配體1(PD-L1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑是主要的新興抗腫瘤免疫治療藥物,現(xiàn)有證據(jù)已證明這類免疫檢查點(diǎn)抑制劑比傳統(tǒng)鉑類化療更具有臨床意義的生存獲益,并可能改善生活質(zhì)量,如帕博利珠單抗的總生存期可維持5年以上,而且對(duì)于目前隨訪數(shù)據(jù)較短、劑量和治療持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)不完整的阿替利珠單抗和西米普利單抗等也被認(rèn)為具有治療選擇的可用性。然而這幾種免疫檢查點(diǎn)抑制劑卻相繼在2021年、2023年被拒絕納入EML,主要原因是專家委員會(huì)認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的價(jià)格高昂,導(dǎo)致其可負(fù)擔(dān)的全球診斷測(cè)試機(jī)會(huì)是有限的。另外,全球非小細(xì)胞肺癌的高患病率,意味著提供免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的機(jī)會(huì)成本會(huì)對(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大沖擊。專家委員會(huì)也建議盡快解決有效抗腫瘤藥物價(jià)格過高的問題,找到提高可負(fù)擔(dān)性的措施[6]。

2.2.5 審慎遴選兒童藥

EML與EMLc間存在雙跨情況,即EMLc中的部分藥品也有成人適應(yīng)證,本次評(píng)估中專家委員會(huì)針對(duì)EMLc進(jìn)行修改,考慮到兒童用藥的年齡適宜性,進(jìn)行臨床獲益性、公共衛(wèi)生性證據(jù)等方面的審查,增加適合兒童某年齡段的劑型、擴(kuò)展適應(yīng)證,刪除不可用的或不適合兒童的藥品,以及對(duì)暫被拒絕的藥物提出建議、跟蹤審查。

例證1:針對(duì)可佐證某抗腫瘤藥物對(duì)某病患兒有顯著臨床效益(如改善患兒的無進(jìn)展生存期和總生存期)的情形,將該適應(yīng)證添加到EMLc中已有的藥物中。如EMLc補(bǔ)充目錄的環(huán)磷酰胺、地塞米松、甲氨蝶呤等9種藥物增加變性大細(xì)胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)的新適應(yīng)證;阿糖胞苷、免疫球蛋白、長春堿等7種藥物增加朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(Langerhans’cell histiocytosis, LCH)的新適應(yīng)證;利妥昔單抗增加伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)的新適應(yīng)證[4]。

例證2:將即用治療食品納入EMLc核心目錄。即用治療食品(餅干或糊狀食品)用于治療6個(gè)月至5歲兒童的嚴(yán)重急性營養(yǎng)不良,系統(tǒng)綜述表明,兒童使用即用治療食品能顯著增加體重和恢復(fù)營養(yǎng)。將其列入EMLc核心目錄,反映出對(duì)兒童群體的特殊體質(zhì)的重視,以期解決低收入國家兒童營養(yǎng)不良的問題。

例證3:刪除EMLc補(bǔ)充目錄中的氯丙嗪和氟哌啶醇。這是由于數(shù)據(jù)顯示精神分裂癥和其他慢性精神病在12歲以下兒童中很少見,且氯丙嗪等藥物用于治療兒童精神病的現(xiàn)有證據(jù)不足以支持其繼續(xù)保留在EMLc中[6]。

3 對(duì)完善我國基本藥物目錄的啟示

第一版WHO EML于1977年發(fā)布,40多年來世界各國一直將其作為制定本國基本藥物目錄的權(quán)威循證指南,尤其對(duì)于中低收入國家,參考WHO EML制定國家基本藥物目錄(National Essential Medicine Lists, NEML)并指導(dǎo)其國家采購決策、醫(yī)保報(bào)銷是必要的,因?yàn)閃HO EML所列藥品均為基于現(xiàn)狀和可預(yù)測(cè)未來的公共健康狀況,且是根據(jù)證據(jù)評(píng)估而挑選出來的療效最佳、安全性最高、可及性最好的藥物。我國基藥目錄急需借鑒WHO的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化更新,具體建議如下。

3.1 兼顧國際經(jīng)驗(yàn)與中國特色

我國現(xiàn)有兩大藥品目錄,即國家基本藥物目錄與國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(以下簡(jiǎn)稱醫(yī)保目錄),分別承擔(dān)著用藥可及與用藥可負(fù)擔(dān)兩方面作用。然而WHO及澳大利亞、泰國、印度等只有一個(gè)既能保證用藥需要又能報(bào)銷的藥品目錄,這意味著WHO的EML、其他國家的NEML和我國NEML設(shè)立的目的并不完全一致。因此,我國基本藥物制度和目錄的調(diào)整優(yōu)化,既要參考國際經(jīng)驗(yàn),更要結(jié)合中國人群的疾病特點(diǎn)和臨床用藥需求,不斷充實(shí)和完善具有中國特色的基本藥物目錄。比如,對(duì)于我國而言,臨床價(jià)值高、臨床應(yīng)用中證據(jù)積累多的中成藥應(yīng)支持其進(jìn)入基藥目錄。

3.2 適度加快目錄更新頻率

我國于2009年9月正式建立國家基本藥物制度,并將基本藥物制度作為國家藥物政策的核心組成部分。但截至目前,我國只推出了2009年版、2012年版、2018年版共三版目錄,原則上應(yīng)3年一調(diào),但已有5年多未更新。建議應(yīng)建立國家基本藥物目錄的靈活動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制,遵從3年更新一版目錄的要求,實(shí)現(xiàn)對(duì)目錄品種的調(diào)入、調(diào)出兩方面的平衡,完善目錄的種類和數(shù)量,以達(dá)到《國家基本藥物目錄管理辦法(修訂草案)》[7]提到的“滿足疾病防治基本用藥需求,適應(yīng)現(xiàn)階段基本國情和保障能力,劑型適宜,價(jià)格合理,能夠保障供應(yīng),可公平獲得的藥品”的定位要求。

3.3 不斷優(yōu)化基藥遴選程序

以往我國僅采用專家打分制進(jìn)行非公開的基藥目錄遴選,其透明度和科學(xué)性不夠。建議參考WHO遴選程序,增加工作程序的透明度,如每一階段工作(確定藥品備選庫、評(píng)估打分)完成后進(jìn)行公示;另外建議嚴(yán)格遴選專家?guī)斐蓡T,專家?guī)斐蓡T須涵蓋臨床藥學(xué)、公共衛(wèi)生、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等學(xué)術(shù)背景的人員,也可考慮納入更多基層醫(yī)務(wù)人員代表,這是因?yàn)榛幍氖褂酶嘣卺t(yī)療機(jī)構(gòu),處于臨床一線的醫(yī)務(wù)人員對(duì)臨床首選藥納入目錄的需求、臨床已淘汰藥品應(yīng)從目錄中剔除等情況更為了解,因此其意見可作為重要參考,但要注意避免利益沖突。

3.4 落實(shí)基本藥物調(diào)整原則

2021年《國家基本藥物目錄管理辦法(修訂草案)》[7]第五條、第十二條分別對(duì)基本藥物的遴選原則與調(diào)整因素作出規(guī)定,同年發(fā)布的《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南(2021年版試行)》作為能評(píng)價(jià)藥品臨床價(jià)值的工具也成為新版基藥目錄調(diào)整的重要參考。以上文件對(duì)于基本藥物的遴選原則已作出精準(zhǔn)定位,對(duì)于基本藥物的定位實(shí)現(xiàn)了從“滿足基本需求的藥”到“滿足臨床合理用藥需求的藥”的轉(zhuǎn)換。建議我國在調(diào)整基藥目錄的過程中參考WHO的做法,加快落實(shí)政策文件中的要求,基于證據(jù)評(píng)估與臨床綜合評(píng)價(jià)的結(jié)果,列出藥品調(diào)入與調(diào)出的原因,形成循證決策依據(jù),促進(jìn)我國基本藥物目錄對(duì)于臨床合理用藥、保障用藥需求的指導(dǎo)作用。

3.5 推動(dòng)單列兒童基本藥物目錄的進(jìn)程

2021年《國家基本藥物目錄管理辦法(修訂草案)》[7]提出將單列兒童用藥,由于我國尚未形成兒童基本藥物目錄,在考慮兒童基藥的選擇時(shí),建議第一版目錄可參考WHO EMLc中的藥物,因?yàn)镋MLc不僅列出了藥品規(guī)格、劑型、用法用量等常規(guī)信息,還列出了分年齡段的使用說明與限制的信息,具有重要參考意義;同時(shí)也應(yīng)考慮納入我國臨床實(shí)踐指南中適用于兒童的藥品、《中國國家處方集·化學(xué)藥品與生物制品卷(兒童版)》中推薦的藥品、醫(yī)保目錄中適用于兒童的藥品等。

3.6 強(qiáng)化基藥目錄與醫(yī)保目錄的銜接

根據(jù)2018年8月國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于完善國家基本藥物制度的意見》(國辦發(fā)〔2018〕88號(hào)),“醫(yī)保部門按程序?qū)⒎蠗l件的基本藥物目錄內(nèi)的治療性藥品優(yōu)先納入醫(yī)保目錄范圍或調(diào)整甲乙分類”[8];在2020年2月國家衛(wèi)健委等六部門印發(fā)的《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理促進(jìn)合理用藥的意見》(國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2020〕2號(hào))[9]指出,要推動(dòng)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)形成以基本藥物為主導(dǎo)的“1+X”用藥模式,其中“1”指基本藥物,“X”的順序是醫(yī)保藥物、通過一致性評(píng)價(jià)藥品、非基藥和非醫(yī)保藥物。以上文件均表明了基藥目錄是醫(yī)保目錄的基石,對(duì)醫(yī)保目錄的優(yōu)化完善具有重要的指導(dǎo)和參考作用。因此,應(yīng)注重闡明我國兩個(gè)目錄的作用、區(qū)別與聯(lián)系,不斷促進(jìn)兩項(xiàng)制度的有序運(yùn)行、兩個(gè)目錄的有效銜接:基本藥物目錄應(yīng)涵蓋臨床與公共衛(wèi)生必需的藥物,側(cè)重點(diǎn)在保障用藥供應(yīng)與指導(dǎo)臨床合理用藥;而醫(yī)保目錄是保障公民基本醫(yī)療需求并控制藥品費(fèi)用的依據(jù),兩目錄既有重疊也有區(qū)分。建議基藥目錄調(diào)整時(shí)需要注意對(duì)已納入醫(yī)保目錄但尚未進(jìn)入基藥目錄的這類藥品進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估,如有證據(jù)支撐其具有臨床必需、價(jià)格合理、安全有效等特點(diǎn),應(yīng)當(dāng)及時(shí)納入基藥目錄中;另一方面,醫(yī)保目錄也應(yīng)優(yōu)先納入基藥目錄內(nèi)的藥品。

總之,我國應(yīng)充分借鑒國際經(jīng)驗(yàn),因地制宜,加快制定和完善科學(xué)、規(guī)范、透明的基藥目錄遴選程序,定期開展目錄調(diào)整工作,及時(shí)發(fā)布符合臨床用藥需求、與醫(yī)保目錄相銜接的基藥目錄,為進(jìn)一步提升人民群眾對(duì)安全、有效、經(jīng)濟(jì)和高質(zhì)量藥品的可獲得、可負(fù)擔(dān)和合理使用,進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)藥衛(wèi)生資源的合理配置提供強(qiáng)大支撐。

作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突。