免疫治療對晚期食管癌患者的臨床療效及安全性分析

呂春燕 楊瀟 趙亮

食管癌是當前臨床較為常見的惡性腫瘤之一。有統計數據表明，全球范圍內的惡性腫瘤發生率排名中，食管癌排在第8位，致死率則排在第6位[1]。臨床以其組織病理學的不同為依據，通常將其分為食管腺癌及食管鱗狀細胞癌，在地理位置不同的前提下，患者的發病種類也有一定差別。如西方國家以食管腺癌為主，國內則以鱗狀細胞癌為主[2]。隨著醫療技術的不斷更新，臨床對于食管癌治療的先進藥物越來越多，方法也在不斷完善和優化；但對于晚期患者而言，5年期生存率依然較低，僅5%左右[3]。在生活條件、飲食結構、不良生活習慣等因素的影響下，我國食管癌患者的人數也在不斷大幅增加，據2020年的相關數據調查顯示，僅此1年，國內因食管癌死亡的患者就超過30萬例，在國內癌癥死亡人數中的占比超過10%。食管癌的發病機制較為復雜，主要與長時間吸煙、大量飲酒、習慣食用過燙食物等因素具有密切的相關性。近年來，隨著腫瘤免疫治療應用范圍的不斷擴大，其在腎細胞癌、非小細胞肺癌等晚期患者治療中均獲得了顯著療效；因此，越來越多的學者嘗試將其應用于晚期食管癌的治療中。隨著研究的不斷深入發現，免疫治療相比于放化療治療方案存在諸多優勢，不僅能對惡性腫瘤細胞的增生進行抑制，加快其消亡進度，還能為患者減少不良反應，具有較高的安全性。目前，臨床針對晚期食管癌患者實施免疫治療的藥物以卡瑞麗珠單抗、信迪利單抗、帕博麗珠單抗為主。本研究主要對2020年7月—2022年12月滕州市工人醫院接受卡瑞利珠單抗免疫治療的晚期食管癌患者78例的臨床資料展開回顧性分析，并在對其治療前后的各項指標數據展開比較后，分析該治療方法在晚期食管癌中的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月—2022年12月滕州市工人醫院接受免疫治療的晚期食管癌患者78例。納入標準：（1）經病理檢查確診為晚期食管癌者。（2）具備良好的溝通理解能力者。（3）患者及家屬已經對本課題研究進行詳細調查，并簽署知情同意書。排除標準：（1）年齡＞80歲高齡患者。（2）合并嚴重免疫功能異常者。（3）因自身原因無法堅持到研究結束，中途退出者。隨機將患者分為化療組（n＝31）與聯合治療組（n＝47）。化療組男性18例（58.06%），女性13例（41.94%）；年齡36～80歲，平均（61.14±8.32）歲；癌癥類型與分期情況：鱗癌21例，腺癌10例；TI～T4期分別為3、6、14、5例；N1期2例，N2期1例。聯合治療組男性30例（63.83%），女性17例（36.17%）；癌癥類型與分期情況：鱗癌32例，腺癌15例；TI～T4期分別為6、8、17、6例；N1期3例，N2期1例。2組患者資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。參與患者資料均由相關研究人員負責收集、整理。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

患者均接受相同的基礎治療。在此基礎之上，化療組：第1、8天靜脈滴注白蛋白結合型紫杉醇（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20183044，規格：100 mg）200 mg/m2，第2～4天靜脈滴注順鉑（齊魯制藥有限公司， 國藥準字H37021358，規格：10 mg）40 mg/m2。聯合治療組在化療組基礎上加用卡瑞利珠單抗免疫治療：卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格200 mg/支）。應用方法如下：在0.9%的氯化鈉溶液中加入注射用卡瑞利珠單抗1支（200 mg），配合無菌技術復溶及稀釋后，以靜脈滴注的方式注入患者體內，1 d/次。滴注時間首次應設定為90 min，之后可逐漸調整至60 min，每間隔3周用藥1次。對2組患者的臨床療效及安全性展開評價分析。

1.3 觀察指標

（1）統計治療2個周期后，2組患者的臨床療效，根據RECISTl療效評價標準（2000） 評估治療反應。完全緩解（complete remission，CR）：影像學檢測結果證實，目標結節灶短軸發生明顯減小，僅存不足10 mm，且另外所有病灶均已完全消失不見。部分緩解（partial relief，PR）：與基線相比，那些具備測量意義的目標病灶的所有直徑相加不足30%；目標結節灶總和以短徑為準，另外的病灶以長徑為準。疾病進展（progressive disease，PD）：參照標準為本課題研究期間所有測量的靶病灶直徑之和的最小值，但還要確保該值的增加幅度超過20%，若相比之下，基線測量值更小，則需以其作為標準。另外，直徑和的絕對值上漲幅度應超過5 mm以上。疾病穩定（stable disease，SD）：所有涉及的目標病灶縮小幅度均未滿足PR的相關標準，增長的幅度與PD存在一定差距，研究過程中，參考值需以直徑相加的最低值為準。客觀緩解率（objective response rate，ORR）＝（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100%。對患者無進展生存期（progression- free survival，PFS） 及總生存時間（overall survivaltime，OS） 行統計學分析[4]。

（2）統計治療2周期后，2組治療后發生的不良反應情況。

1.4 隨訪

所有參與患者均能配合在居住地醫院或者醫院的隨訪、復查等相關工作，并在與患者和家屬的交流中全面了解其病情的變化。患者隨訪時間6～24個月，平均（15.70±0.32）個月。

1.5 統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

免疫治療組客觀緩解率（22.58%）與疾病控制率（48.39%）低于聯合治療組（46.81%、53.19%），差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 免疫治療組與聯合治療組臨床療效比較[例（%）]

2.2 2組不良反應比較

聯合治療組不良反應發生率（32.26%）低于免疫治療組（64.52%），差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 免疫治療組與聯合治療組不良反應比較[例（%）]

3 討論

食管癌是一種主要發生在食管上皮組織細胞的惡性腫瘤，以鱗狀細胞癌為主。其誘發因素較多，且具有一定的復雜性。大量的實踐研究證實，食管癌的發生、發展與不良飲食結構及生活習慣、長時間大量吸煙、飲酒等因素均存在著密切的相關性。中國是世界范圍內食管癌發病率相對較高的國家之一。由于食管癌在發病早期的癥狀不甚明顯，很容易被患者忽視，從而導致病情加重，多數患者就診時就已發展至中晚期。現階段，針對晚期食管癌患者的治療方法很多，如手術、放療、化療及免疫治療等。因食管位置的特殊性，實施手術方法對食管腫瘤進行切除，很容易導致大量出血或對神經造成傷害，再加上食管癌患者的年齡普遍較大，所以食管癌實施手術治療的風險性相對較高。晚期食管癌的惡性腫瘤擴散范圍也隨著病情的加重不斷擴大，給手術治療帶來較大難度，因此臨床一般不會建議晚期食管癌患者實施手術治療。化療可有效殺滅惡性腫瘤細胞，抑制惡性腫瘤細胞增殖和擴散。因此，化療在晚期食道癌治療中仍占據著重要位置，但化療在殺傷惡性腫瘤細胞的同時也會殺滅正常細胞，損害患者的免疫功能，患者放化療后會出現嘔吐、脫發、腹瀉等強烈不良反應。這也是臨床對于免疫治療展開的實踐研究不斷深入的主要原因。針對腫瘤的免疫治療方法以應用抗體類藥物為主，是近年興起的先進療法，可通過對患者免疫功能的激活而抑制腫瘤細胞的增殖。有研究顯示，在食道癌晚期患者的治療中應用帕博麗珠單抗可顯著提升患者的客觀緩解率與疾病控制率[5]。另有學者通過研究指出，選用納武利尤單抗、伊匹木單抗聯合應用的雙免療法，也能有效改善食道癌晚期患者的不適癥狀，促進其免疫功能的恢復[6]。雖然在當前的晚期食道癌治療中，化療有著無法撼動的地位，但不可否認的是，隨著實踐研究的不斷深入，免疫治療的重要性越來越高[7]。盡管大量的臨床實踐證明了免疫治療的安全性及有效性，但在高齡患者或伴有自身免疫性疾病患者的治療中，免疫治療引發的不良反應以及對臨床療效的負面影響愈發凸顯，成為業內學者不斷探索的重要課題[8]。

卡瑞利珠單抗是PD-1免疫檢查抑制劑的一種，為國產藥物，是當前國內針對食管癌治療最為常用的藥物之一，其在其他惡性腫瘤治療中也獲得了良好效果，包括胃癌、肝癌、肺癌等[9]。相比于傳統化療模式，選用卡瑞利珠單抗進行免疫治療具有多項無可比擬的獨特優勢：其一，由于細胞是一種獨立而完整的生命單位，將其用于治療，可充分激發患者的免疫功能，并對腫瘤細胞逃逸的環境進行破壞，進而在抑制腫瘤細胞增殖的同時，對其進行有效滅殺。其二，免疫治療可避免腫瘤出現耐藥性[10]。其三，免疫治療能夠在抑制腫瘤干細胞生成的基礎上，有效消除細微轉移病灶，同時將癌癥再次復發的可能性降到最低。其四，免疫治療能在控制病情加劇的同時，加快機體免疫功能恢復[11]。

本研究顯示，應用白蛋白紫杉醇+順鉑化療的化療組在客觀緩解率以及疾病控制率均低于聯合治療組，提示免疫治療在晚期食道癌患者中的臨床療效較為理想，可通過增強患者的免疫功能對疾病加以控制。聯合治療組的不良反應發生率僅為32.26%，明顯低于化療組的64.52%，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。提示卡瑞利珠單抗免疫治療引發的不良反應較少，用藥風險較低，具有一定的安全性。其原因在于PD-1單抗對腫瘤細胞影響的同時，也對正常組織器官產生了相應的不良影響，致使其免疫功能出現異常，從而出現感染、發熱等不良反應。毛細血管增生癥則是卡瑞利珠單抗最常見的一種特異性不良反應，其誘發因素至今尚未明確，但通常認為是藥物與靶外組織器官受體特異性結合而對血管內皮細胞產生刺激所致[12]。由于食管癌發展至中晚期，不僅食欲不佳，進食難度較大，且患者很容易發生腹脹、腹痛、食管潰瘍等不良反應，進而呈現營養不良狀態，導致免疫功能逐漸降低，患者的身體狀況也會越來越差。而卡瑞利珠單抗在進入人體后，可通過抑制惡性腫瘤增長而改善患者進食困難癥狀，再加上免疫治療相比于放化療的不良反應及不適癥狀較少，患者的食欲也會逐漸恢復，從而有助于患者營養狀態的恢復[13]。

綜上所述，晚期食管癌患者在化療的基礎上應用卡瑞利珠單抗免疫治療，可在提升患者客觀緩解率與疾病控制率的同時，改善其營養狀態及免疫功能，并有效減少不良反應的發生，是一種集有效性及安全性為一體的可靠治療模式，具有較高的臨床推廣優勢。