卡瑞利珠單抗聯(lián)合射頻消融術(shù)治療肝硬化肝癌患者的臨床療效及安全性

邸亮,阿卜力皮孜·阿卜力克木,郭慶良,趙曉飛,丁兢

肝細(xì)胞癌常于肝炎、肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生,許多患者在確診時(shí)已達(dá)局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。與化療、靶向療法不同,腫瘤免疫治療可作用于免疫系統(tǒng)干預(yù)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),并在一些患者中產(chǎn)生持久的免疫響應(yīng)以增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)[2]。隨著微創(chuàng)手術(shù)的普及,超聲引導(dǎo)下射頻消融在治療肝癌方面已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用[3]。盡管如此,許多原發(fā)性肝癌患者需要進(jìn)行二次手術(shù),預(yù)后往往也較差[4]。因此,對(duì)于合并肝硬化的原發(fā)性肝癌來說,選擇適當(dāng)?shù)妮o助治療方案非常重要。卡瑞利珠單抗作為國(guó)內(nèi)獨(dú)立研發(fā)的基于程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune check point inhibitors,ICIs),其在肝細(xì)胞癌患者中具有一定的臨床療效[5-6]。但關(guān)于卡瑞利珠單抗作為新輔助化療方案在合并肝硬化的肝癌患者中的療效尚缺乏臨床數(shù)據(jù)支撐。基于此,現(xiàn)觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合射頻消融術(shù)治療肝硬化肝癌患者的臨床療效及安全性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2022年1月—2023年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院普外中心收治肝硬化原發(fā)性肝癌患者90例作為研究對(duì)象,以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=45)和對(duì)照組(n=45)。2組患者性別、年齡、肝硬化病程、住院時(shí)間、高血壓病史、糖尿病史、飲酒史、肝癌家族史、Child-Pugh肝功能分級(jí)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022-006),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對(duì)照組、觀察組肝癌患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》中原發(fā)性肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②符合《中國(guó)肝硬化臨床診治共識(shí)意見》中肝硬化的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];③符合《肝癌射頻消融治療規(guī)范的專家共識(shí)》中肝癌射頻消融治療的臨床指征[9];④患者均接受腹部CT、PET-CT等影像學(xué)檢查及肝臟病理活檢。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)化療藥物過敏或?yàn)檫^敏體質(zhì)者;②入院治療前合并急性感染性疾病或膿毒血癥者;③合并冠心病、心律失常等嚴(yán)重心血管疾病者;④合并腦梗死、腦出血或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者;⑤患者依從性較差,無(wú)法配合治療或無(wú)法進(jìn)行隨訪。

1.3 治療方法 患者均常規(guī)接受射頻消融術(shù)治療。對(duì)于直徑>4.0 cm的瘤體需進(jìn)行反復(fù)消融操作以提高消融效果,進(jìn)針部位應(yīng)選擇靠近原消融點(diǎn)的位置,消融范圍需超過瘤體邊緣0.5 cm以上。術(shù)后給予患者保肝、抗炎治療并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征及術(shù)后并發(fā)癥。觀察組患者在射頻消融治療前2周接受卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格200 mg/瓶)3 mg/kg靜脈注射,于術(shù)后1周再次靜脈注射,之后每3周進(jìn)行1次靜脈注射,直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性反應(yīng)。患者治療2個(gè)月后隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 肝功能指標(biāo)檢測(cè):于入院時(shí)及治療結(jié)束后收集患者外周靜脈血5 ml并分離留取上層血清,通過臨床全自動(dòng)生化分析儀(濟(jì)南童鑫生物科技有限公司,型號(hào) BK-1200)測(cè)定血清總膽紅素(TB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè):上述血清以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定甲胎蛋白(AFP)、糖蛋白抗原199(CA199)及肝癌高表達(dá)基因10(PEG10)水平。試劑盒均購(gòu)自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司,貨號(hào)A098660、A09747、A09345。在多功能酶標(biāo)儀(山東云唐智能科技有限公司,型號(hào)YP-96A)中檢測(cè)并計(jì)算各腫瘤標(biāo)志物的血清濃度。

1.4.3 細(xì)胞免疫指標(biāo)檢測(cè):上述血清以臨床流式細(xì)胞分析儀(杭州譜育科技發(fā)展有限公司,型號(hào) MSFLO)測(cè)定CD4+T細(xì)胞比例、CD8+T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值的變化。其中CD4流式抗體和CD8流式抗體均購(gòu)自深圳豪地華拓生物科技有限公司,貨號(hào)HT1610045、HT1610065。

1.4.4 統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率:住院治療期間統(tǒng)計(jì)患者出現(xiàn)的主要不良事件及發(fā)生率,包括休克、便血、發(fā)熱、皮疹、甲狀腺功能損傷等。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià) 結(jié)合實(shí)體腫瘤改良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[10]、患者肝功能指標(biāo)及腹部CT檢查結(jié)果對(duì)患者肝癌病灶進(jìn)行療效評(píng)估,CT提示腫瘤病灶完全消失,患者肝功能恢復(fù)至正常范圍內(nèi),臨床癥狀完全緩解判定為顯效;CT提示腫瘤病灶完全消失,患者肝功能較治療前顯著改善,臨床癥狀基本緩解判定為有效;CT提示肝內(nèi)存在新發(fā)腫瘤病灶,患者肝功能無(wú)明顯改善,臨床癥狀無(wú)明顯變化判定為無(wú)效。臨床總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療總有效率比較 觀察組患者治療總有效率為91.11%,高于對(duì)照組的84.44%,但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 對(duì)照組、觀察組肝癌患者治療總有效率比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前2組患者血清TB、ALT及AST水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2個(gè)月后2組TB、ALT、AST均降低,且觀察組低于對(duì)照組 (P<0.05),見表3。

表3 對(duì)照組、觀察組肝癌患者肝功能指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前2組患者血清AFP、CA199及PEG10水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2個(gè)月后2組AFP、CA199、PEG10均降低,且觀察組低于對(duì)照組 (P<0.01或P<0.05),見表4。

表4 對(duì)照組、觀察組肝癌患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 2組治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較 治療前2組患者外周血CD4+T細(xì)胞比例、CD8+T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療2個(gè)月后2組CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+均升高,且觀察組高于對(duì)照組 (P<0.01),見表5。

表5 對(duì)照組、觀察組肝癌患者細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 2組不良事件發(fā)生率比較 觀察組患者總不良事件發(fā)生率為17.78%(8/45),高于對(duì)照組的13.33%(6/45),但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.338,P=0.561),見表6。

表6 對(duì)照組、觀察組肝癌患者不良事件發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

射頻消融具備微創(chuàng)、安全、簡(jiǎn)便、易行和經(jīng)濟(jì)成本低等顯著優(yōu)點(diǎn),因此成為治療肝癌的局部消融首選[11]。盡管腫瘤免疫療法受到越來越多的關(guān)注和認(rèn)可,但由于其響應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng),部分患者對(duì)該療法不敏感或需要較長(zhǎng)的響應(yīng)時(shí)間,導(dǎo)致早期疾病進(jìn)展而放棄治療[12]。綜合考慮以上2種治療方法的特點(diǎn),將腫瘤免疫療法與射頻消融結(jié)合使用具有良好的應(yīng)用前景,既能提高治療響應(yīng)率,又能獲得持續(xù)的臨床治療益處,但在肝硬化肝癌患者中該聯(lián)合治療方案的應(yīng)用研究尚不充分。

腫瘤標(biāo)志物如AFP、CA199和PEG10與肝癌負(fù)荷之間存在明顯相關(guān)性,許多病情較輕的患者血清中的AFP水平明顯上升,然而一些巨大腫瘤患者的指標(biāo)卻未能顯著升高[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用PD-1抑制劑及射頻消融的肝硬化肝癌患者治療后血清TB、ALT、AST、AFP、CA199及PEG10水平均顯著低于對(duì)照組患者,而外周血CD4+T細(xì)胞比例、CD8+T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值均顯著高于對(duì)照組患者。此外,觀察組患者的治療總有效率較高,提示該聯(lián)合治療方案的有效性。研究發(fā)現(xiàn),PD-1在細(xì)胞的凋亡過程中發(fā)揮重要作用,主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓系細(xì)胞上[15]。此外,PD-1還有2個(gè)配體,即PD-L1和PD-L2。PD-L1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上表達(dá)較多,并且在細(xì)胞活化后表達(dá)水平會(huì)上調(diào)[16]。通過人源化抗PD-1單克隆抗體與PD-1特異性結(jié)合,PD-1與其配體的相互作用被阻斷,從而使得T細(xì)胞能夠重新針對(duì)腫瘤進(jìn)行免疫應(yīng)答,更有利于腫瘤的抑制及復(fù)發(fā)抑制。研究發(fā)現(xiàn),在聯(lián)合靶向藥物治療中PD-1抑制劑并沒有增加患者不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[17]。與單藥PD-1抑制劑相比,PD-1抑制劑聯(lián)合靶向藥物治療晚期原發(fā)性肝癌患者可以獲得更好的臨床療效。以往研究也表明,肝細(xì)胞癌患者的CD3+、CD4+、CD8+水平較正常人群偏低，免疫功能受損,使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫攻擊[18-19]。因此,肝細(xì)胞癌的發(fā)展使得各種淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平更低。而本研究中聯(lián)合應(yīng)用PD-1抑制劑有效地提高了患者細(xì)胞免疫水平,為患者射頻消融術(shù)后恢復(fù)提供了免疫功能基礎(chǔ)。

由于本研究?jī)H在單中心開展前瞻性隊(duì)列研究,納入樣本的基本臨床特征比較相似、樣本量相對(duì)較少,可能與PD-1抑制劑輔助射頻消融術(shù)治療肝硬化肝癌患者的實(shí)際有效率及安全性存在一定偏倚。針對(duì)該局限性,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證研究結(jié)論的可靠性。盡管如此,本研究仍認(rèn)為卡瑞利珠單抗聯(lián)合射頻消融術(shù)可在一定程度上提高合并肝硬化的肝癌患者臨床療效,可能與降低患者腫瘤標(biāo)志物水平及提高免疫功能有關(guān),該聯(lián)合治療方案具有一定臨床應(yīng)用前景。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

邸亮:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫;阿卜力皮孜·阿卜力克木、郭慶良:實(shí)施研究過程,資料搜集整理;趙曉飛、丁兢:分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析