急性膽管炎大腸埃希菌的耐藥性及相關臨床特征分析

郝素平 顧蓓青 郝建宏

急性膽管炎是常見的消化系統疾病，多由膽道系統梗阻繼發細菌感染引起。由于其復雜的病理生理機制，可并發菌血癥、感染性休克或多臟器功能衰竭等嚴重疾患，危及患者生命［1］。大腸埃希菌是急性膽管炎中常見致病菌［2］，也是急性膽管炎并發菌血癥的主要致病菌［3］。目前，由于抗菌藥物的不規范應用，導致致病微生物的耐藥性在不同區域、不同時期具有一定差異［4］。此外，不同臨床特征的患者，如年齡、膽道梗阻、免疫缺陷、既往有膽道手術史，以及冠心病、慢性阻塞性肺病、肝硬化、慢性腎功能不全等合并癥，也可能影響抗菌藥物治療的選擇［1］。本研究分析急性膽管炎患者大腸埃希菌的耐藥性及相關臨床特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年1月至2022年12月本院305例急性膽管炎患者膽汁培養標本的病原菌培養結果和相關臨床資料，其中臨床資料包括性別、年齡、膽道梗阻原因（膽總管結石、肝膽胰惡性腫瘤）、臨床癥狀（全身炎癥反應綜合征、低蛋白血癥、黃疸）、合并癥（糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺病、肝硬化、慢性腎功能不全）、既往膽道手術史。納入標準：①符合急性膽道系統感染的診斷和治療指南（2021版）中急性膽管炎診斷標準；②無嚴重神經系統、免疫系統和血液系統功能障礙；③無其他系統感染性疾病。排除標準：①未行膽汁培養的急性膽管炎患者；②伴有嚴重神經系統、免疫系統和血液系統功能障礙。本研究經本院倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）標本收集：采樣前各項設備及儀器嚴格消毒，操作或手術過程中留取3～5 mL膽汁注入無菌培養管中，2 h內送本院檢驗科進行病原菌培養和藥敏試驗。（2）病原菌培養及藥敏試驗：每個步驟嚴格遵循《全國臨床檢驗操作規程》。通過Bact/Alert 3D自動培養分析儀（法國生物梅里埃公司）對病原菌進行培養。培養3 d后通過VITEK 2 Compact 全自動微生物鑒定藥敏分析儀（法國生物梅里埃公司）完成對分離的病原微生物進行菌種鑒定和藥物敏感試驗。參照美國臨床和實驗室標準化協會的抗微生物藥物敏感性試驗標準（CLSI），對膽汁細菌培養、鑒定與藥物敏感性試驗全程進行質量控制。糞腸球菌ATCC 29212、大腸埃希氏菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎克雷伯菌ATCC 700603為質控菌株。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件。計數資料用n表示，組間比較用χ2檢驗，多因素分析用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 大腸埃希菌對常見抗菌藥物的耐藥性 305例患者中有213例患者的膽汁培養結果呈陽性，陽性率為69.87%。213例陽性膽汁標本共分離出致病菌303株，其中大腸埃希菌64株（21.12%），對氨芐西林耐藥性最高，對頭孢唑林、環丙沙星、左氧氟沙星、復方新諾明、頭孢曲松也有較高的耐藥性，而對替加環素、阿米卡星最為敏感，對亞胺培南、厄他培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦也有較高的敏感性，見表1。產超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌約占42.19%，對替加環素、阿米卡星敏感性較好；與非產ESBLs菌株相比，其對常用抗生素（除哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦）耐藥率較高（P＜0.05），見表2。

表1 64株大腸埃希菌對常見抗菌藥物的耐藥性分析［株（%）］

表2 產ESBLs和非產ESBLs大腸埃希菌對常見抗菌藥物的耐藥性

2.2 急性膽管炎大腸埃希菌感染的相關因素分析 單因素分析顯示，急性膽管炎大腸埃希菌感染與既往有膽道手術史、肝硬化有關（P＜0.05），見表3。多因素分析顯示，膽道手術史和肝硬化是發生急性膽管炎大腸埃希菌感染的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。既往有膽道手術史的急性膽管炎患者的膽汁標本中更易檢測出產ESBLs的大腸埃希菌（P＜0.05），見表5。

表3 急性膽管炎大腸埃希菌感染單因素分析（n）

表4 急性膽管炎大腸埃希菌感染多因素Logistic回歸分析

表5 急性膽管炎產ESBLs大腸埃希菌感染的單因素分析（n）

3 討論

急性膽管炎是普外科常見的急性感染性疾病，通常由膽道梗阻或Oddi括約肌功能不全導致病原微生物逆行進入膽道引起［5］。在充分的膽道引流及有效的病因治療、藥敏試驗結果未報告前，恰當的抗菌藥物應用有利于控制局部和全身炎癥反應，對急性膽管炎的病程進展有重要的影響［6］。引起急性膽管炎的病原菌較多，其中大腸埃希菌是引起急性膽管炎的主要的致病菌，也是一種典型的革蘭陰性菌。目前，由于抗菌藥物的不規范應用，導致大腸埃希菌的耐藥性逐漸增加，且多重耐藥菌的快速發展也使選擇合適的經驗性抗菌藥物治療變得更加復雜。因此，加強對大腸埃希菌的耐藥性監測，對急性膽管炎初始抗菌藥物的合理選擇，延緩細菌耐藥的發展，提高其治療效果具有重要的臨床意義。

本研究顯示，大腸埃希菌的占比為21.12%，低于全國細菌耐藥監測網2014～2019年膽汁細菌耐藥監測數據及相關的文獻報道［7-8］。本研究顯示，大腸埃希菌對氨芐西林、喹諾酮類、二/三代頭孢等常用抗菌藥物的耐藥性較高，這可能與這類抗菌藥物的大量不規范應用有關。因此在早期經驗性選用抗菌藥物治療時，要慎重選用該類藥物。除氨芐西林舒巴坦外，大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦等含β-內酰胺酶抑制劑復方抗菌藥物敏感性較高，對碳青霉素類、阿米卡星及替加環素的敏感性最高。和非產ESBLs的菌株相比，產ESBLs的菌株對常用抗菌藥物耐藥性較高；產ESBLs大腸埃希菌對碳青霉素類、阿米卡星、替加環素也有較高的敏感性，對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦等含β-內酰胺酶抑制劑復方抗菌藥物也有較高的敏感性，與非產ESBLs菌株相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。和妥布霉素、慶大霉素等氨基糖甙類抗生素相比，阿米卡星對大腸埃希菌具有較高的敏感性，但其也有一定的腎毒性和耳毒性，甚至神經毒性，臨床上應予以慎用。和替加環素、碳青霉素類抗菌藥物相比，含β-內酰胺酶抑制劑復方抗菌藥物（頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦）費用較低，且對產ESBLs的大腸埃希菌也有較高的敏感性，對于大腸埃希菌引起的急性膽管炎，臨床上應首先考慮。

本研究顯示，急性膽管炎大腸埃希菌感染與既往有膽道手術史、肝硬化有關（P＜0.05）。多因素分析顯示，既往有膽道手術史和肝硬化是發生急性膽管炎大腸埃希菌感染的獨立危險因素（P＜0.05）。進一步分析發現既往有膽道手術史的急性膽管炎患者的膽汁標本中更易檢測出產ESBLs大腸埃希菌。推測肝硬化患者存在有肝臟網狀內皮系統損傷，中性粒細胞、自然殺傷細胞及單核吞噬細胞活力下降，抗體、補體合成減少，導致機體免疫功能的減弱，降低對細菌、內毒素的清除能力；且肝硬化患者機體存在一系列膽汁酸改變，總糞膽酸減少導致腸道菌群過度生長，因門脈高壓導致的腸道通透性增加［9］，易導致細菌移位；從而增加細菌的感染率［10-12］。而既往膽道手術史則是引起Oddi括約肌功能障礙的主要原因。一方面Oddi括約肌功能障礙可導致細菌更易逆行進入膽道定植和/或增值；另一方面由于術后Oddi括約肌運動節律和收縮幅度發生改變，膽汁排泄節律發生改變，不僅使進入膽道的細菌不能被正常沖洗到十二指腸，且破壞了膽道正常的防御機制，從而增加膽道感染的風險。

綜上所述，大腸埃希菌是急性膽管炎主要致病菌，其耐藥率較高，尤其是產ESBLs者。加強對大腸埃希菌的耐藥性監測，延緩細菌耐藥的發展，有助于提高急性膽管炎的治療效果。既往膽道手術史、肝硬化與大腸埃希菌引起的急性膽管炎有關，而既往有膽道手術史的急性膽管炎患者膽汁標本中，更容易檢測出產ESBLs大腸埃希菌，這一信息有助于經驗性選擇急性膽管炎患者的初始抗菌藥物，從而提高治療效果。