黑地黃丸治療功能性鐵缺乏腎性貧血療效觀察

趙 平,王 悅

(1. 泰安市中醫醫院,山東 泰安 271000;2. 山東中醫藥大學,山東 濟南 250355)

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)的常見并發癥,主要與鐵代謝異常和腎臟分泌促紅細胞生成素(EPO)不足有關[1-2]。鐵是造血的重要原料,CKD患者由于體內微炎癥狀態的存在,導致鐵池釋放鐵的能力下降,鐵無法順利進入循環血液,運輸到骨髓鐵的數量減少,從而導致循環中的鐵減少,無法滿足紅細胞正常生成所需,最終導致功能性鐵缺乏腎性貧血的發生。目前,針對功能性鐵缺乏腎性貧血臨床主要予以補鐵治療,雖然補鐵可以促進紅細胞生成,有效補充鐵儲備,但卻無法改善機體對鐵的吸收和利用,以致于治療效果始終不太理想。中醫認為功能性鐵缺乏腎性貧血的發生與脾腎虧虛關系密切,治療宜從補腎健脾入手。而古方黑地黃丸源自《素問病機氣宜保命集》,具補腎健脾和養血益氣的功效,臨床應用發現其可有效治療腎性貧血,但關于其在功能性鐵缺乏腎性貧血中的研究報道較少。鑒于此,本研究分組對照觀察了黑地黃丸治療功能性鐵缺乏腎性貧血的療效,以期探索治療腎性貧血鐵代謝紊亂的更有效方法。

1 資料與方法

1.1診斷標準 CKD診斷標準參考《KDIGO慢性腎臟病評價及管理臨床實踐指南》[3]:腎臟損傷超過3個月,有或無腎小球濾過率(GFR)下降,存在以下任何一條者: ①病理檢查異常;②腎損傷指標包括影像學檢查或血尿成分異常;③估算GFR<60 mL/(min·1.73 m2)達3個月,無論有無腎臟損傷證據。腎性貧血診斷標準參考《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》[4]:外周血血紅蛋白(Hb)含量>90 g/L但低于正常參考值下限為輕度貧血,61 g/L

1.2納入標準 ①年齡18～65歲;②符合CKD、腎性貧血和CKD功能性鐵缺乏診斷標準;③自愿參與本研究且簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①重、極重度貧血者;②非CKD引起的貧血者;③CKD絕對性鐵缺乏者;④伴其他臟器嚴重疾病、精神疾病者;⑤妊娠、哺乳期婦女;⑥對試驗藥物過敏者;⑦血液透析及腹膜透析者。

1.4脫落標準 ①治療期間妊娠者;②研究依從性差者;③發生臨床不良事件、實驗室檢查異常或其他醫療狀況,影響最佳獲益者;④疾病進展研究認為需要終止干預者;⑤經研究者和申辦方評估存在不適合繼續參加研究情況者。

1.5一般資料 本研究經泰安市中醫醫院倫理委員會審核通過(TAZYEC-2021-02-07),從2021年11月—2022年10月在泰安市中醫醫院腎病科病房及門診診治的非透析患者中選取功能性鐵缺乏腎性貧血患者80例,根據隨機數字表法,首先將80例患者依次編80號,然后從隨機數字表中任意一個隨機數字開始,向任一方向(左、右、上、下)連續抄下80個(兩位)數字,分別代表80例患者,將隨機數字中的單數為觀察組、雙數為對照組,如2組人數不相同,則繼續用隨機的方法進行調整。

1.6治療方法

1.6.1對照組 根據K/DOQI指南及KDIGO指南給予鐵劑和重組人紅細胞生成素(rHuEPO)治療12周。具體方法:多糖鐵片(上海醫藥集團青島國風藥業股份有限公司,國藥準字H20030033,規格:0.15 g/片) 口服,1片/次,1次/d,劑量隨補鐵目標值而調整,當TSAT>20%、SF>500 μg/L時停用鐵劑,以避免鐵劑的毒副作用。rHuEPO(依普定,科興生物制藥股份有限公司,國藥準字S20000007)皮下注射,每周100 IU/kg,分2～3次注射,每2周檢測1次血常規,據此調整rHuEPO用量,如果Hb和之前相比未上升,則增加 rHuEPO原劑量的25%,但最大劑量不超過以體重為基礎的起始劑量的2倍;當Hb達到115 g/L(靶目標值)時,根據患者情況適當減少rHuEPO用量。

1.6.2觀察組 基礎治療同對照組,同時給予泰安市中醫醫院中藥房統一制作的黑地黃丸治療,藥物比例為熟地黃∶蒼術(麩炒)∶干姜∶大棗=32∶32∶2∶34。每次50 g, 2次/d,飯后30 min溫水沖服,持續治療12周。

1.7觀察指標 ①檢測2組治療前后貧血指標[紅細胞計數(RBC)、Hb、HCT]、鐵代謝指標[血清SF、TSAT、總鐵結合力(TIBC)]和腎功能指標[血清尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、內生肌酐清除率(Ccr)]。②統計2組治療12周后的總體治療效果和治療期間不良反應發生情況。其中療效評定標準參考《血液病診斷及療效標準》[5]擬定,顯效:治療后Hb升高>20g/L;有效:治療后Hb升高>10g/L但<20 g/L;無效:治療后Hb升高<10 g/L。顯效+有效為總有效。

2 結 果

2.1研究完成情況及基線資料比較 研究過程中,對照組脫落2例,觀察組脫落1例。對照組38例完成研究,其中男23例,女15例;年齡18～63(47.2±8.2)歲;病程1～5(3.42±1.64)年。觀察組39例完成研究,其中男21例,女18例;年齡19～65(48.2±7.3)歲;病程1～6(3.56±1.61)年。2組患者基線資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.2治療前后貧血指標比較 治療前,2組RBC計數、Hb、HCT比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。 治療12周后,2組RBC計數、Hb、HCT均較治療前明顯升高(P均<0.05),且觀察組均明顯高于對照組(P均< 0.05)。見表1。

表1 2組功能性鐵缺乏腎性貧血患者治療前后貧血指標比較

2.3治療前后鐵代謝指標比較 治療前,2組SF、TSAT、TIBC比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療12周后,2組SF、TSAT均明顯升高(P均<0.05),TIBC均明顯降低(P均<0.05);且治療后觀察組SF、TSAT均明顯高于對照組(P均<0.05),TIBC明顯低于對照組(P<0.05)。 見表2。

表2 2組功能性鐵缺乏腎性貧血患者治療前后鐵代謝指標比較

2.4治療前后腎功能指標比較 治療前,2組BUN、SCr、Ccr比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。 治療12周后,2組BUN、SCr均明顯降低(P均<0.05),Ccr均明顯升高(P均<0.05);且治療后觀察組BUN、SCr均明顯低于對照組(P均<0.05),Ccr明顯高于對照組(P<0.05)。 見表3。

表3 2組功能性鐵缺乏腎性貧血患者治療前后腎功能指標比較

2.5臨床療效比較 治療12周結束后,觀察組總有效率明顯高于對照組,2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組功能性鐵缺乏腎性貧血患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.6不良反應發生情況比較 觀察組發生嘔吐1例、血壓升高1例、腹瀉1例,總發生率為7.69%;對照組發生惡心1例、血壓升高1例、腹瀉1例,總發生率為7.89%。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

腎性貧血的發生與鐵缺乏關系密切,尤其是功能性鐵缺乏。功能性鐵缺乏是指骨髓細胞外鐵(貯存鐵)增加或者正常,但由于鐵在網狀內皮系統滯留,導致可被紅細胞前體細胞攝取和利用鐵不足[6]。由于CKD患者普遍存在微炎癥狀態,在該狀態下鐵調素水平升高,鐵的吸收和利用下降,機體鐵穩態失衡,進而引起功能性鐵缺乏腎性貧血。目前臨床針對鐵缺乏腎性貧血主要以補充鐵劑為主,輔以糾正微炎癥狀態、改善營養不良、控制繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、減少透析失血、提高透析充分性等措施,但效果不太理想。因此,還需進一步探索腎性貧血,尤其是功能性鐵缺乏腎性貧血的有效治療方法。

中醫根據功能性鐵缺乏腎性貧血的臨床表現,將其歸于“血虛”“虛勞”“腎勞”范疇。認為該病病機以脾腎虧虛為本,因虛致實,邪實為標[7]。腎藏精,為先天之本,先天稟賦不足或后天久病及房勞過度均可導致腎虛。腎虛則溫化無力,難以正常宣泄水濕,導致水濕停滯,命門火衰,而命門火衰,火不能生土,導致脾失健運[8]。脾失健運則水谷精微無法輸布至全身,使氣血生化乏源,腎氣更虛,形成惡性循環,久之脾腎皆虧,患者表現為面色無華、體倦無力、少氣懶言、唇甲蒼白、皮膚瘙癢、口干、舌淡苔白、脈細沉等一系列脾腎不足、氣血虧虛之象。精血同源,血旺則精充,腎精充實則腎氣不虛,因此宜從補益脾腎、養血角度著手治療[9]。

古方黑地黃丸以健脾補腎立方,恰好契合功能性鐵缺乏腎性貧血的病機。方中君以蒼術健脾化濕、祛風散寒,其氣雄味厚,可上下通調,走而不守。臣以地黃滋陰補血、益精填髓,熟地黃可制約蒼術之燥性,蒼術可防熟地黃之滋膩,二者一動一靜,剛柔相濟。佐以大棗補中益氣、養血安神,與熟地黃配伍,可使精血互生;與蒼術、干姜相伍,可使補而不膩。干姜溫中散寒、回陽通脈,姜棗配伍為補脾和胃的常用組合。全方共奏補腎健脾、養血益氣之效。現代醫學對中藥作用的研究顯示,熟地黃多糖可以促進血虛小鼠骨髓造血干細胞、祖細胞增殖分化,促進外周血紅細胞和血紅蛋白的恢復[10];可顯著提高血虛大鼠血清白細胞介素-2(IL-2)、IL-6、EPO水平[11];還可通過抑制NF-κB的激活下調炎性因子的分泌,可以間接抑制鐵調素表達以調節鐵代謝[12]。對于黑地黃丸的作用研究顯示,該藥具有降脂、糾正腎性貧血、抗腎纖維化等作用[13]。筆者前期研究發現,黑地黃丸可改善促紅素低反應性腎性貧血患者的貧血程度,保護腎功能,且可減少rhEPO用量[14]。上述研究均說明黑地黃丸是十分適合治療功能性鐵缺乏腎性貧血的藥物。

過去中醫藥治療功能性鐵缺乏腎性貧血更多的是關注于藥物對Hb、RBC和EPO的影響,對鐵代謝影響的研究較少。近年來越來越多的研究者開始關注中醫對鐵代謝的調節作用:如李娜[15]研究發現健脾補血中藥復方可以升高缺鐵性貧血患者血清鐵和SF水平,降低TIBC;羅梅宏[16]提出中焦受氣取汁過程受損是慢性病貧血的基本病理環節,脾氣“運而無權”是其主要病機,強調了脾在機體鐵代謝中的作用;武曉妹等[17]報道,滋腎生血方可升高腎性貧血患者TSAT,降低鐵調素水平。

本研究顯示,在常規西醫治療基礎上聯合黑地黃丸口服治療功能性鐵缺乏腎性貧血療效顯著,不僅可以改善貧血指標、鐵代謝指標,對腎功能指標也有顯著改善作用,且不增加不良反應的發生,應用安全。且本方“簡、便、廉、驗”,不失為治療功能性鐵缺乏腎性貧血的良方,但仍缺乏大樣本研究證實,且遠期療效、具體作用機制還有待明確。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。