基于數據挖掘探討“和法”在肝郁脾虛型肝纖維化治療中的用藥規律

竇 婧,牛麗娜,王曉忠

(1. 新疆醫科大學第四臨床醫學院,新疆 烏魯木齊 830017;2. 新疆醫科大學附屬中醫醫院,新疆 烏魯木齊 830099)

中醫八法首在《醫學心悟·醫門八法》中提出:“而論治病之方,則又以汗、和、下、消、吐、清、溫、補,八法盡之。”其中“和法”作為重要治法之一,自《黃帝內經》中已有論述“五臟不和則七竅不通,六腑不和則留結為癰”,并指出了“和”的重要性[1]。和法包含甚廣,臟腑、表里、陰陽、氣血、寒熱等均可和之,張秉成 《成方便讀》曰“和者,和其不和也;解者,解化之,使之不爭而協其平者也”,認為 “和法”用于氣血不調、肝脾郁結等“不和”證,故賦予疏肝暢脾、調和氣血及扶正祛邪等內涵[2]。和法體現了中國傳統文化的“中庸之道”,以“和其不和”為首要特點,體現在多種疾病的治療中。肝纖維化是存在于大多數慢性肝臟疾病過程中的病理變化,不加以治療可進展為肝硬化甚至肝癌[3-5]。而對于肝纖維化的治療,目前僅有中醫藥在抗肝纖維化中具有獨特優勢[6],相關研究顯示,在肝纖維化患者中以肝郁脾虛證最為常見,故治療上運用“和法”,以疏肝健脾為主[7-8]。疏肝健脾法源于《黃帝內經》,由五行中肝(木)與脾(土)的制化關系衍生而來,是“和法”具體應用的方式之一,本研究通過相關臨床及基礎的文獻研究,進行深入挖掘分析,總結歸納疏肝健脾方法治療肝纖維化的用藥規律,以期為肝纖維化的治療及研究提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻來源 以“調和肝脾、肝郁脾虛、疏肝健脾”和“肝纖維化”作為檢索關鍵詞,在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、Web of Science中進行文獻檢索,檢索自建庫以來的所有相關文獻。

1.2文獻納入及排除標準

1.2.1納入標準 以單純中藥復方或聯合中藥復方進行干預的臨床或實驗研究,且文中具有完整中藥復方組成的文獻。

1.2.2排除標準 ①中藥復方組成不全、或未記錄藥物組成;②同一方劑的多次研究;③會議論文、臨床經驗類文獻、證型研究文獻、重復文獻。

1.3方法 采用NoteExpress 3.5.0進行文獻管理,并將篩選后納入的文獻錄入Microsoft Excel 2019,采用SPSS 23.0進行聚類分析,測量方法選擇Pearson相關性。以SPSS Modeler 18.0軟件以Apriori算法進行關聯規則分析(最低條件支持度為10,最小規則置信度為80%,最大前項數為2)以及復雜網絡分析(設置閾值為絕對、強鏈接較粗,可顯示的最大鏈接數為80,弱鏈接上限為15,強鏈接下限為35,鏈接大小顯示強/正常類別);采用Cytoscape 3.8.0進行數據可視化。

2 結 果

2.1文獻篩選 萬方數據庫共檢索到文獻517篇,中國知網檢索到文獻273篇,維普數據庫檢索到文獻100篇,PubMed檢索到文獻164篇,Web of Science檢索到文獻36篇,共計1 090篇。其中重復文獻為273篇,會議論文及報紙21篇,經驗性論文及綜述103篇,證型研究等非臨床或實驗研究文獻478篇,方劑組成不全文獻6篇,剩余209篇,相同藥物組成文獻僅保留1次,最終納入181篇文獻(181個方劑)。

2.2方藥基本情況 181個方劑中藥物最少的復方由4味中藥組成,最多的由20味中藥組成,共計194味藥物,以《中國藥典2020年版》和《中華本草》進行中藥品名規范,因《中國藥典2020年版》中剔除穿山甲,故本研究中將穿山甲剔除,最終計藥物193味,總頻次1 923次。其中頻次排名前10味的為柴胡(141次,7.33%)、白術(123次,6.40%)、白芍(108次,5.62%)、茯苓(102次,5.30%)、甘草(96次,4.99%)、黃芪(96次,4.99%)、丹參(92次,4.78%)、鱉甲(68次,3.54%)、黨參(62次,3.22%)、當歸(61次,3.17%)。見表1。

表1 “和法”治療肝纖維化方劑中藥物頻次

2.3藥物的性味歸經分析 對篩選出的193味中藥的性味歸經進行了數據分析及可視化處理。

2.3.1藥“性”分析 對193味中藥藥性進行歸納整理,分為寒、熱、溫、涼、平五性,其中性寒藥物共67味,性熱藥物2味,性溫藥物60味,性涼藥物20味,性平藥物44味。以性寒藥物最多,性溫藥物次之,性熱藥物最少。見圖1。

圖1 “和法”治療肝纖維化方劑中193味藥物藥性歸類圖

2.3.2藥“味”分析 將藥味進行歸納分析,將藥物分為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡七味,其中酸味藥物11味,苦味藥物101味,甘味藥物87味,辛味藥物67味,咸味藥物19味,澀味藥物7味,淡味藥物6味;以苦味藥最多,甘味藥次之。其中具有單一藥味的藥物97味,具有兩種藥味的藥物87味,具有三種藥味的藥物9味。見圖2。

內圈為僅有1個藥味的藥物,外圈為2個以上藥味的藥物

2.3.3藥物歸經分析 193味中藥中歸肝經藥物101味、脾經78味、胃經75味、肺經72味、腎經50味、心經43味、膽經18味、大腸經17味、膀胱經15味、小腸經12味、三焦經4味、心包經4味。其中具有6個歸經的藥物1味、5個歸經的藥物5味,4個歸經的藥物16味,3個歸經的藥物66味,2個歸經的藥物91味,單一歸經的藥物14味。見圖3。

圖3 “和法”治療肝纖維化方劑中藥物歸經分析

2.4復雜網絡及關聯規則分析 在“和肝脾”藥物的復雜網絡中(見圖4),其中強鏈接41個,中等鏈接65個,弱鏈接2 912個,其核心藥對為柴胡-白術。經Apriori關聯規則分析,結果共顯示了105個關聯藥物組合,其中兩個藥物配對的關聯分析結果共14個,三個藥物配對的關聯分析結果共91個,見表2及表3。

圖4 “和法”治療肝纖維化方劑中藥物復雜網絡分析

表2 “和法”治療肝纖維化方劑中2個藥物配對的強關聯分析

表3 “和法”治療肝纖維化方劑中三個藥物配對的強關聯分析

2.5聚類分析 將藥物頻次前30位的中藥進行聚類分析,可分為3類:第一類為疏肝理氣、益氣健脾滲濕類{[(2,4),((1,3),12),((5,9),(13,30))],(20,21)},第二類為理氣活血、化瘀散結類{(18,19),[((15,29),17),((8,14),((6,10),7)),23]},第三類為清熱利濕、行氣散瘀類{(16,28),[(((25,26),(22,24)),11),27]}。見圖5。

圖5 “和法”治療肝纖維化應用頻次前30位的藥物聚類分析

3 討 論

肝纖維化的基本病機為正虛邪盛、邪毒久稽、肝絡受損等,可歸納為“虛損生積”[6]。肝屬木,喜條達而惡抑郁,當外邪襲肝,影響其生理功能,致氣機不暢、肝氣郁滯,久則木郁乘土,終致肝郁而脾虛。“和法”立足于中,和其不和,《黃帝內經》提出治厥陰應“調其中氣,使之和平”, 以疏肝健脾法使肝、脾兩臟達到一種和合的狀態[9-11]。“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”,有研究對國醫大師治療肝纖維化、肝硬化用藥規律進行數據挖掘,發現疏肝健脾法是最常用治法,表明在“和”理論指導下的疏肝健脾法在治療肝纖維化中具有關鍵的指導價值[12]。

本研究中藥物使用頻次前十位的是柴胡、白術、白芍、茯苓、甘草、黃芪、丹參、鱉甲、黨參、當歸,在疏肝健脾益氣的同時,兼用養血活血、化瘀散結之品。以藥物頻次前30位的中藥進行聚類分析,可分為3類:第一類為疏肝理氣、益氣健脾滲濕類,第二類為理氣活血、化瘀散結類,第三類為清熱利濕、行氣散瘀類,表明對于肝纖維化肝郁脾虛證的治則,不僅以疏肝健脾藥物疏肝理氣、健脾補虛,同時涵養肝血、化瘀散結,攻補兼施,祛邪與扶正兼顧,充分體現了“和法”在治療疾病中的指導作用。

此外,用藥中藥味以苦、甘、辛為主,肝郁脾虛證患者以木郁乘土為主,可致脾虛則水液運化無權,《素問·臟氣法時論》中云“肝苦急,急食甘以緩之……脾苦濕,急食苦以燥之”;以苦燥濕、甘緩急[13],以辛味之發散、行氣、行血等作用助肝疏散[14]。而藥性使用中則體現出寒溫并用的特點,寒溫同用隸屬于“和法”,《廣溫熱論》中言“寒熱并用之謂和”[15]。《靈樞·官能》云“寒與熱爭,能合而調之”,《黃帝內經素問直解》曰:“如邪正之有余不足,疊勝而相間者,則并行其治。并行者,補瀉兼施,寒熱互用也。”張仲景在《傷寒論》中所提出的辨證論治體系,尤其是八綱辨證,確定了寒溫并用這一治療大法;可見寒溫并用治療大法——論循靈素,法取仲景[16-17]。

綜上,疏肝健脾法治療肝纖維化處處體現了“和法”的指導思想,自藥物的種類至四氣五味,均體現了“和其不和”“平衡協調”的特點。疏肝健脾作為“和法”中的一類,亦應作為治療肝纖維化的重要法則,在辨證論治的基礎上均應佐疏肝理氣、益氣健脾之品,以調和肝脾,助于調達肝氣及固護中焦,有益于周身之氣的調暢,達到“和”的狀態[18-20]。本研究整理、歸納了“和法”思想指導下疏肝健脾方法治療肝纖維化的用藥特點及規律,可為今后的肝纖維化治療提供更多理論參考和依據。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。