大分割放療聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期轉移性實體瘤的臨床療效研究

劉 佳, 王 堅, 顧小偉, 蔡依玲, 何 佳, 孫玲娣, 于 波, 舒忠琴, 沙 莎

(南通大學附屬江陰醫院 放療科, 江蘇 江陰, 214400)

近年來,包括程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞抗原-4 (CTLA-4)抗體等免疫檢查點抑制劑(ICI)顯著改變了腫瘤治療模式,在惡性黑色素瘤、微衛星不穩定性高(MSI-H)腫瘤等晚期惡性實體瘤中取得了顯著的治療效果[1]。然而,由于體內存在免疫抑制因子,許多患者對PD-1/PD-L1單藥治療無應答或僅短暫應答[2-3]。研究[4-6]表明,放射治療(RT)可以刺激局部和全身的免疫反應,大分割放療(HFRT)通常導致腫瘤微環境(TME)調節,如誘導免疫刺激形式的細胞死亡,稱為免疫原性細胞死亡(ICD),可以與免疫治療協同控制全身腫瘤。臨床研究[7-8]證實了抗PD-1/PD-L1治療與放療在晚期癌癥患者中的潛在協同作用。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)通過促進單核細胞/M1巨噬細胞和DC的分化和活化來增強抗原呈遞作用[9]。細胞因子白細胞介素-2(IL-2)主要由效應T細胞分泌,對T細胞的增殖、分化和存活至關重要[10]。鑒于PD-1/PD-L1抑制劑、HFRT、GM-CSF和IL-2通過癌癥-免疫周期的不同組成部分發揮特異性的作用,本研究評估四聯療法在轉移性實體瘤患者中的臨床療效和安全性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月9日—2023年6月1日患者40例,均為經多線系統治療失敗的晚期難治性實體瘤患者,研究方案及修訂經江陰市人民醫院倫理委員會批準。本臨床試驗注冊號為NCT04892498。所有患者在入組前均簽署書面知情同意書,數據收集截止日期為2023年7月31日。

納入標準: ① 年齡≥18歲的晚期轉移瘤患者。② 美國東部腫瘤協作組(ECOG)表現狀態評分≤3分者,至少有2個病變適合放射治療。入組前1周,中性粒細胞絕對值計數≥0.5倍正常值下限(LLN),血清肌酐水平≤1.5倍正常值上限(ULN),天門冬氨酸轉氨酶(AST)和谷氨酸-丙酮酸轉氨酶(ALT)≤2.5 ULN(或≤5 ULN患者存在肝轉移)。在選擇照射部位順序時,優先考慮有癥狀或臨床相關的轉移。排除標準: ① 孕產婦及哺乳期婦女; ② 最近5年有其他惡性疾病史者; ③ 重度心臟、中樞神經系統活動性病變患者; ④ 已知重大的活動性感染者; ⑤ 有免疫缺陷病史者。

1.2 治療方法

所有患者均接受HFRT(5～8 Gy×2～3 f), 放療后1周內靜脈注射PD-1/PD-L1抑制劑,其中33例(82.5%)使用替雷利珠單抗, 3例(7.5%)使用信迪利單抗, 3例(7.5%)使用卡瑞麗珠單抗, 1例(2.5%)使用納武利尤單抗。HFRT完成24 h內給予每日皮下注射GM-CSF 200 mg, 持續1周,序貫每日皮下注射IL-2 200萬IU, 持續1周。每21 d重復治療,當無可照射部位或正常組織達最大耐受量時,HFRT結束,四聯治療至少重復2個周期, GM-CSF和IL-2治療6個周期,后續使用PD-1/PD-L1抑制劑維持,除免疫相關不良事件外,因其他原因完成或停止治療且未確診疾病進展的患者則繼續使用PD-1抑制劑作為維持單藥治療,根據免疫治療療效評價(iRECIST)標準及不良事件通用術語評價(CTCAE 5.0)標準評估,直到疾病進展(PD)或不可耐受的毒性為止。

1.3 療效和毒副反應評價

患者每6～8周評估1次,根據iRECIST標準評估基線與隨訪期間每個未照射可測量病灶的相對直徑變化。ORR為本研究主要研究終點,次要終點包括疾病控制率(DCR)、安全性、總生存期(OS)以及無進展生存期(PFS)。ORR定義為達到完全緩解(CR)與部分緩解(PR)患者占總例數的比率; DCR定義為達到CR、PR及穩定(SD)患者的百分比。OS從入組日期到死亡日期或最后已知存活日期計算。PFS是指從入組日期到疾病進展、死亡或最后一次臨床隨訪的時間。不良事件的性質、頻率和嚴重程度根據CTCAE 5.0進行分級。

1.4 統計學分析

采用IBM SPSS 26.0進行樣本統計分析,符合正態分布的分類變量采用[n(%)]表示,采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。采用Kaplan-Meier法估計患者的PFS和OS,P<0.05(雙側)為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

40例患者年齡30～83歲,中位年齡67歲; 男28例,女12例; ECOG評分為0分2例, 1分29例,2分8例,3分1例; 前期系統治療為無2例,一線9例,二線11例,三線及以上18例; 前期ICIs治療史為有8例,無32例; 腫瘤原發灶為肺7例,結直腸7例,肝2例,胃6例,其他18例; 遠處轉移部位包括肺轉移18例(45.0%), 腦轉移1例,肝轉移14例,骨轉移10例,遠處淋巴結17例; 23例(57.5%)有5個以上轉移灶; 55.0%的患者有2個或2個以下器官轉移。40例患者可評估安全性, 39例患者可評估有效性(1例未實施非放射治療的腫瘤部位評估)。

截至數據截止日期2023年7月31日,隨訪時間2.8～31.0個月,中位隨訪時間為9.9個月, 1例患者未實施非放射治療的腫瘤部位評估。39例患者接受了至少2個周期的聯合治療,并進行了至少1次影像學隨訪。最常見的放療部位為淋巴結19例(47.5%), 其次為肺部病變18例(45.0%)、肝臟病變11例(27.5%)、骨骼病變3例(7.5%)、胸壁轉移4例(10.0%)。

2.2 療效

39例治療后至少有1個非輻照部位評估的患者被納入評估。在可評估的患者中, 12例患者為PR, 16例患者為SD, 11例患者出現PD。可評估患者的ORR為30.8%(12/39), DCR為71.8%(28/39), 其中非小細胞肺癌(NSCLC)的ORR為28.6%, DCR為57.1%; 結直腸癌的ORR為14.3%, DCR為71.4%; 胃癌的ORR為16.7%, DCR為66.7%。患者中位PFS為5.3個月(95%CI: 3.0～7.7), 中位OS為11.5個月(95%CI: 6.4～16.6), 見圖1。

A: 無進展生存率; B: 總生存率。圖1 免疫聯合放療患者的生存曲線

2.3 治療相關不良事件

安全性分析中報告的所有治療相關不良事件(TRAEs)見表1。28例(70.0%)患者發生任何級別的TRAEs, 最常見的TRAE是疲勞(65.0%)、厭食(45.0%)、甲狀腺功能減退(37.5%)和發熱(35.0%); 在4例(10.0%)患者中觀察到≥3級TRAE, 包括肺炎(3級)、疲勞(3級)、厭食(3級)、發熱(3級), 4例(10.0%)患者因TRAEs停止治療。在PD-1抑制劑維持治療期間, 5例患者發生肺炎,其中3例患者接受肺轉移灶放療,發生3級肺炎的患者右肺接受了2個不同部位肺轉移灶的照射治療。值得注意的是, 3級肺炎不局限于放療后的右肺,為雙側肺炎,單純免疫性肺炎或合并放射性肺炎難以鑒別,激素治療后好轉,但這例患者后期出現機化性肺炎,停止抗PD-1治療。2例患者在給予GM-CSF后出現短暫性脈搏血氧飽和度下降,吸氧后迅速恢復。14例患者(35.0%)出現與GM-CSF或IL-2相關的發熱。

表1 治療相關不良事件(n=40)[n(%)]

3 討 論

多數腫瘤患者在就診時已處于局部晚期或已發生轉移,需要采取手術、放療、化療等綜合治療,但療效有限且無法完全切除及殺死腫瘤細胞。免疫治療旨在克服腫瘤及其微環境引起的免疫抑制,增強腫瘤抗原的免疫原性,刺激和提高抗腫瘤免疫反應,使免疫系統能夠靶向并殺死腫瘤細胞[11-12], 然而目前PD-1/PD-L1抑制劑治療獲益僅20%～30%[1]。

放療是一種傳統的局部治療手段,目前研究[13-14]表明,放療可通過釋放大量腫瘤源性抗原誘導免疫原性細胞死亡(ICD), 但單一治療效果有限。臨床前研究及臨床研究均顯示,免疫聯合放療期具有協同增效作用,一項立體定向放射治療(SBRT)序貫派姆單抗(pembrolizumab)治療晚期多發實體瘤的研究[15]顯示,經過2～4個轉移灶行SBRT序貫PD-1治療,療效評估ORR達13.2%, 中位PFS為3.1個月(95%CI: 2.9～3.4), 中位OS為9.6個月(95%CI: 6.5～未達到)。本研究在前期試驗基礎上聯合GM-CSF和IL-2治療, ORR為30.8%, DCR為71.8%, 中位PFS為 5.3個月(95%CI: 3.0～7.7), 中位OS為11.5個月(95%CI: 6.4～16.6),70.0%的受試者報告了治療相關不良事件,10.0%的患者發生了3級及以上不良事件。GM-CSF可能表現出多種免疫刺激活性,如促進單核細胞/M1巨噬細胞和改善樹突狀細胞(DCs)功能,并通過放療或PD-1抑制劑進一步增強抗腫瘤作用[16-17]; IL-2對T細胞的增殖、分化以及存活都至關重要[10], 動物實驗[18]提示, HFRT聯合IL-2復合體起到協同增效的效果,能加強CD8+T細胞、自然殺傷(NK)細胞的抗腫瘤作用。

考慮四聯治療作用于免疫殺傷腫瘤的各個環節,促進腫瘤抗原特異性殺傷,其聯合效應可能與放療劑量和放療分數大小、聯合時間安排、照射靶點的體積和數量、原發性和轉移性腫瘤類型的特征及其固有的放射敏感性有關。但是,采用傳統分割方式的體外照射可引起淋巴細胞減少[19], 而淋巴細胞減少癥是一種與免疫檢查點抑制劑免疫治療相關的不良事件[20]。研究[21-22]表明, HFRT特別是SBRT能更好地促進放射免疫,減少淋巴細胞減少癥的發生。本研究采取多次HFRT, 每次照射1個明顯的病灶,每次照射的體積小,能最大限度地保護淋巴細胞免受損傷。研究[23]表明, PD-L1、TMB和MSI-H/dMMR被證明對單藥免疫治療的反應具有一定的預測價值。放射治療后PD-L1表達增加, TMB升高,促使“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”,從而從免疫治療中獲益[24]。本研究納入的7例驅動基因陰性的NSCLC患者中, 2例患者獲得PR, 其中1例患者具有免疫無應答特征, TPS<1%, 且前期經PD-1抑制劑治療后進展。在7例結直腸癌患者中, 1例MSS腫瘤患者被評估為PR。在6例胃腺癌患者中, 1例MSS腫瘤患者亦被評估為PR。此外,研究[25]表明單免疫治療肺炎發生率為2%～5%, 本研究肺炎發生率為12.5%, 發生率增高,但發生3級肺炎的患者肺部既往及本試驗期間均未受照射,不良事件可接受。本研究的局限性: 首先,本研究是一項單中心臨床試驗,樣本量小,需要更大樣本量的隨機試驗來檢測其有效性和安全性; 其次,目前無法明確聯合治療方式的具體作用機制; 最后,在精準醫療時代,識別有價值的生物標志物對于提高治療療效和評估安全性問題具有重要意義。

綜上所述,對晚期多發轉移實體瘤患者進行HFRT聯合免疫治療序貫GM-CSF及IL-2是安全的,四聯治療在一定比例的患者中取得了令人鼓舞的治療效果,部分患者甚至在前期經PD-1抑制劑治療失敗后仍有獲益,聯合治療方案耐受性良好,毒性可接受,可能為晚期難治性實體瘤患者的挽救治療提供了一種新的選擇。