鍶與妊娠及妊娠期疾病的研究進展

王 瑞，李 蕊，李運龍，張玉萍，于 康，劉燕萍

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 臨床營養科，北京 100730

鍶(strontium, Sr)是一種自然存在的非必需量元素,在元素地殼豐度的順序中排名第15,于1808年首次分離出來,并以“Sr”命名。自然界存在84Sr、86Sr、87Sr、88Sr四種穩定同位素,90Sr則是鈾-235的裂變產物,半衰期為28.1年。近年鍶由于在骨骼和心血管健康方面的潛在作用而受到關注。人體中大約99%的鍶集中在骨骼中。在懷孕期間,礦物質代謝的改變增加了鍶影響母體骨骼健康和向胎兒轉移的可能性。同時,新興的研究表明鍶的暴露可能與子癇前期、早產和胎兒生長受限等病癥的風險有關。

本文綜述了關于孕期鍶作為營養素的相關研究,評估鍶對母體健康、胎兒發育和關鍵并發癥影響的相關證據,可能有助于闡明鍶補充為孕產期母親和嬰兒提供的利益及帶來的風險。

1 妊娠期鍶的代謝

胃腸道是鍶進入人體的主要途徑。鍶通過可能的幾種機制從腸壁進行轉運。一些學者認為,鍶完全通過被動擴散吸收,即細胞旁轉運[1]。另有部分學者提出該元素可能通過載體介導和擴散介導來進行運輸[2]。在妊娠和哺乳期間,腸道對鍶的吸收逐漸增加,在哺乳期結束時吸收率最高。除了胃腸道,肺和皮膚也能夠吸收鍶。鍶主要通過尿液排出,糞便中檢測到的鍶一般為未能吸收的殘留鍶[3]。

Dahl等[4]重復測量不同的骨骼部位表明骨鍶含量與血漿鍶水平高度相關。另外臍血鍶水平與母血鍶水平相近,證明這一元素轉移不受胎盤轉運限制,羊水中鍶水平顯著低于血清中鍶水平,但與血清鍶水平呈線性關系[5-7]。目前相關研究的數據表明孕婦血清鍶水平基本分布在10～200 μg/L之間。2010—2012年中國營養與健康調查(China Nutrition and Health Survey, CNHS )隨機檢測了1 400名年齡為(27.0±4.5)歲的孕婦。該研究表明中國孕婦中鍶的血清濃度區間一般為45.9(23.8～104.3)μg/L[8]。與未懷孕育齡婦女相比,孕早期和孕中期孕婦的血清鍶水平沒有差異,但孕晚期鍶水平顯著升高,哺乳期水平下降[9]。另外值得注意的是,鍶水平在孕晚期的增加與鈣并不具有協同性[9]。該調查也探討了不同人群中鍶水平的差異,發現農村地區孕婦的鍶水平較城市中孕婦高,體質量越高血清鍶水平越高。

對來自暴露于90Sr的Techa River 隊列的185名婦女進行的研究表明,與未懷孕、未哺乳婦女的骨骼相比,懷孕和哺乳期間母體骨骼中90Sr的積累增加了1.5～2倍。證明即使血清鍶水平變化不大,但孕婦鍶代謝旺盛。該研究認為這種增加可能是由于懷孕和哺乳期間水和食物的消耗增加,以及母親骨礦物質周轉率的增加導致的[6-7,10]。這一特殊隊列還研究了孕婦和胎兒鍶生物動力學模型以及哺乳期婦女鍶生物動力學模型及其向母乳的轉移(圖1),但90Sr存在的放射性可能會對這一過程產生影響[6-7]。

The thickness of the arrow is related to the efficiency of metabolism; Exch.exchangeable bone volume; non-exch.non-exchangeable bone volume(created with bioRender.com).

多項研究表明鍶營養狀況與胎兒生長之間存在相關性,Estherlvarez-Silvares等人使用廣義加性模型對新生兒體質量與多種必需和非必需微量元素進行分析發現,胎盤鍶濃度與新生兒的體質量增加存在關聯[11]。最近的一項研究發現孕婦尿鍶水平也與胎兒體質量及股骨長度、腹圍、頭圍等發育指標之間存在正相關,并且這種相關性在與胎兒的性別有關,在男性胎兒中似乎觀察到了更強的相關性,這需要進一步的實驗進行解釋[12]。我國研究人員通過分析上海MCPC隊列的數據也發現了血鍶濃度與妊娠期體質量增加之間有相關性,然而,在這一研究中未觀察到母親鍶水平與胎兒出生體質量之間存在相關[13]。

2 與妊娠并發癥的關系

2.1 妊娠和哺乳相關骨質疏松

鍶是一種二價陽離子,由于離子半徑和化學性質的相似性,鍶在生理過程中與鈣的作用非常相似。盡管兩者都在爭奪共同的載體蛋白,但鍶的腸道吸收率較低,腎臟清除率較高。它與骨組織具有很強的親和力,99%沉積在礦物組織中,但僅占鈣含量的0.04%[14]。鈣和鍶對維持骨骼健康具有協同作用。鍶可以激活鈣感應受體(calcium-sensing receptor, CaSR),該受體在成骨細胞和破骨細胞的形成中起著重要作用[15]。最新研究顯示鍶也可能通過改變腸道菌群來影響骨量[16]。因此,鍶在預防骨質疏松癥中有不可忽視的作用。同時也有研究認為高鍶飲食(食物或飲用水中鍶含量>4 g/L)可能會干擾骨礦化。妊娠期骨代謝活躍,已有若干研究探索了鍶在這個關鍵時期對骨骼的影響。

通常情況下妊娠期間和母乳喂養時骨密度持續下降,但這種丟失是可逆的。在這一過程中骨代謝非常活躍,相關隊列研究證明婦女在懷孕、母乳喂養和母乳喂養結束后的一個月內90Sr代謝積累達到高峰。這一峰值僅低于幼年生長時期的90Sr積累[10]。由于孕期激素改變及胎兒生長部分孕婦會患上妊娠和哺乳期相關骨質疏松癥,這是一種罕見的疾病,其特征是在妊娠晚期或產后發生脆性骨折,最常見的癥狀是脊椎骨折。目前病因不明,部分學者認為妊娠和哺乳相關骨質疏松是一種自限性疾病,這種骨質丟失會在生產后6～12個月自行緩解,或者通過補充鈣劑和維生素D進行支持,但部分癥狀嚴重的患者需要藥物甚至手術干預治療。

由于鍶在軟骨生成和促進成骨細胞與破骨細胞活性上的作用,雷奈酸鍶(strontium ranelate)被廣泛用于研究治療絕經后骨質疏松癥并取得了一定的效果[17]。考慮到雷奈酸鍶在胎兒發育方面的的安全性,Zarattini G等[18]在個別病例上嘗試使用雷奈酸鍶治療哺乳和妊娠期相關骨質疏松癥并進行了隨訪,觀察到患者的骨質疏松情況均取得了較大改善,表明鍶補充在妊娠和哺乳相關骨質疏松癥上有較好的應用前景,但目前研究數據仍不充分。

總的來說,雖然一些研究表明在孕期補充鍶可能會增加孕婦的骨形成的標記物改善骨密度,但對于母體或嬰兒骨骼健康的長期獲益的證據還很有限。需要進行更大、更長期的研究,以確定在孕期補充鍶是否能優化母嬰骨骼相關結局。

2.2 妊娠期氧化應激

超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和過氧化氫酶(catalase, CAT)是細胞抗氧化防御機制的重要部分,關于鍶的效果的既往研究表明,它可以通過增加SOD和CAT的水平來減少氧化應激[19]。最近,鍶被認為與妊娠期高血壓[20]、子癇前期[9,21-22]等疾病有關。

Barneo-Caragol等[9]發現了鍶與包括尿酸、脂質過氧化和總抗氧化活性在內的多種氧化應激標志物存在關聯。隨后該小組研究了包括早發性子癇前期、晚發性子癇前期和妊娠期高血壓和健康妊娠的不同組婦女的血清鍶和氧化應激標志物差異。研究發現先兆子癇組的鍶水平高于對照組,并且這種高鍶水平不能用鈣水平降低或與心血管損傷的關系來解釋[22]。有研究從癥狀出現的時間角度進行分析,發現鍶水平在先兆子癇癥狀發生后才會升高,認為鍶更多的參與了氧化應激的保護作用而不是相關疾病的發病過程[21]。上述幾項研究都表明鍶在先兆子癇中的潛在保護作用。然而這些研究都沒有調整產婦年齡,并且研究樣本量都較少。Tang Y等人[20]進行了一項包括5 423名孕婦的觀察性研究,發現尿鍶濃度與妊娠期高血壓的發病之間存在關系,并且這一關系在35歲以下的孕婦中尤為明顯,表明鍶可能發揮潛在的保護作用參與妊娠期高血壓的發病機制。

總之,目前的研究表明鍶在生物體的氧化狀態中發揮作用,這可能是為了應對懷孕期間生理上產生的氧化損傷,但具體的機制仍不清楚,需要進一步的研究來闡明鍶可能的作用路徑。

除了骨骼與氧化應激存在相關性之外,一些針對微量元素的觀察性數據分析發現了鍶暴露也與胎兒發生唇腭裂[23]、母親發生流產[24]、早產[25]相關。一項收集了兒童出生后6年的醫療記錄的研究表明,妊娠期暴露于更高水平的鍶的婦女,其子女哮喘和行為與發育問題的發生率更高[26]。也有研究發現鍶對兒童神經發育可能存在一定作用,但作用效果存在爭議[27-28]。

3 鍶的缺乏與補充

人們可以通過空氣、食物、飲用水或接觸含有鍶的土壤而接觸到少量鍶。飲食是攝入鍶的主要途徑。鍶存在于富含鍶的土壤生長的食物中以及一些飲用水中。肉類、家禽、蔬菜和水果中的這種元素含量相對較低,而在谷物和海鮮中鍶的含量相對較高。蔬菜和水果中鍶的含量取決于它們生長的土壤,因此很難估計任何特定產品中的鍶含量。人類飲食中的鍶含量和該元素的每日攝入量因地理區域和食物類型而存在較大差異。鍶含量的地理分布特征與地質環境有關。總體而言,水的總硬度越高,鍶濃度越高[29]。根據WHO的相關報告,在世界大多數地區,鍶的每日總攝入量約為4 mg。其中,0.7～2.0 mg 來自飲用水,1.2～2.3 mg 來自食品。

因為鍶不是必需微量元素,所以目前沒有被明確定義的缺乏癥狀,也沒有明確定義的缺乏水平。到目前為止沒有鍶的攝入量最低參考值的相關數據,但是有大量的研究表明過量的鍶攝入存在風險。有數據提示使用雷奈酸鍶患者的心血管事件發生率可能增加[30]。長期飲用鍶濃度相對較高的水會影響骨骼礦化,高鍶攝入將影響1,25-二羥基維生素D3的合成和腸道中鈣的吸收[31]。此外,鍶可以通過離子交換取代骨羥基磷灰石中的鈣,從而降低骨鈣含量,可以誘導兒童時期的“鍶軟骨病”(strontium chondropathy)。因此,當飲用水中鍶濃度較大時,老年人的骨密度較大,兒童的軟骨病發病率較高[32]。尚沒有孕婦攝入過量鍶時胎兒骨骼生長受到影響的報道。另外有證據表明,穩定的鍶可以通過母乳轉移到嬰兒身上,但母乳中鈣和蛋白質的存在可以防止哺乳過程中的骨骼問題[33]。有動物試驗結果表明懷孕大鼠鍶的安全劑量為1 360 mg/kg,過量鍶會導致胎鼠骨骼和眼睛發育異常[34]。

目前尚未見有人類鍶中毒的病例報道。基于年輕大鼠骨骼毒性140 mg/(kg·d)的無可見有害作用水平(no-observed-adverse-effect level,NOAEL)[35],美國有毒物質和疾病登記處(Agency for Toxic Substances and Disease Registry, ATSDR)建議口服鍶的最小風險劑量(minimal risk levels, MRL)為2.0 mg/(kg·d),美國環境保護署(Environmental Protection Agency, EPA)建議鍶的參考劑量(chronic reference dose, RfD)為0.6 mg/(kg·d)。2014年10月,美國EPA宣布了對飲用水中鍶的初步監管測定,并將鍶的飲用水健康參考水平(health reference level, HRL)設定為1 500 μg/L。然而,到目前為止,美國EPA還沒有宣布鍶監管,因為需要進一步評估有效的去除方法和不監管情況下的健康風險。有相關研究對飲用水中的鍶進行了健康風險監測評估,認為飲用水中的鍶含量處于合理水平,健康風險較小[29]。

除此之外90Sr為核裂變的產物,經常出現在核污染地區。這種同位素的化學成分與鈣相似,能夠被吸收進入骨骼中釋放電子,導致骨髓損傷并且影響造血過程,可能誘發癌變。由于商業宣傳,人們會自行使用鍶治療牙齒齲壞、骨質疏松、骨關節炎、前列腺癌等疾病。但沒有足夠可靠的信息明確膳食補充劑中所含的鍶形式(氯化鍶)是否安全。

4 總結與展望

從現有證據來看,盡管不是必需微量元素鍶依然與胎兒發育密切相關,并且與妊娠和哺乳相關骨質疏松及妊娠期的氧化應激有關,鍶血清水平是評價鍶營養狀況的可靠指標。但目前對于孕期相關鍶的研究尚不充分,尚不清楚妊娠期的鍶合理血清水平,也尚無基于證據的孕期最佳鍶攝入或補充指南。確定適當的評估和補充方案將是下一步的目標,需要對更大的人群進行更長期的研究。