兒童哮喘與脫敏治療

佟杰

小兒哮喘的臨床特點(diǎn)

小兒哮喘是一種氣道慢性炎癥性及氣道高反應(yīng)性疾病，涉及嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞的參與。這種慢性炎癥反應(yīng)會(huì)引起支氣管高反應(yīng)性，在遺傳和環(huán)境因素的觸發(fā)下患兒常伴有可變的呼氣氣流受限，出現(xiàn)間歇性胸悶、呼吸短促、喘息、咳嗽等癥狀，常常在夜間、凌晨等時(shí)段急性發(fā)作或癥狀加重。

小兒哮喘具有異質(zhì)性，臨床癥狀是高度可變的，不僅患者之間可能不同，即使同一患者病情的發(fā)展也可能不同，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)，其癥狀是可逆的。小兒哮喘患者很多屬于過(guò)敏性哮喘，其中粉塵螨是主要的過(guò)敏原。有報(bào)道顯示，在過(guò)敏性鼻炎和哮喘患者中粉塵螨抗原特異性免疫球蛋白E（Ig E）抗體陽(yáng)性的檢出率高達(dá)7 0 %～8 0 %。

小兒哮喘的危險(xiǎn)因素

遺傳易感性和環(huán)境暴露是哮喘的兩大危險(xiǎn)因素，有哮喘家族史和過(guò)敏史的小兒具有更大的哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

過(guò)敏性鼻炎與哮喘均屬I型變態(tài)反應(yīng)疾病，兩病常合并存在，根據(jù)流行病學(xué)報(bào)道，2 0 %～4 0 %的過(guò)敏性鼻炎患兒患有哮喘，而8 0 %的哮喘患兒患有過(guò)敏性鼻炎。同時(shí)，有喘息史、特應(yīng)性皮炎、急性上呼吸道感染的患者也會(huì)增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)境污染物，如煙霧、細(xì)顆粒物（P M 2 .5）、二氧化硫（S O2）等需要特別注意，會(huì)損害小兒肺功能，增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)報(bào)道，全球哮喘患兒的發(fā)病大約1 3 %歸咎于交通相關(guān)的空氣污染。有研究表明，妊娠期女性主動(dòng)或被動(dòng)吸煙，會(huì)導(dǎo)致其子女出生后哮喘的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。此外，肥胖與哮喘也具有一定相關(guān)性，肥胖可能對(duì)小兒喘息和哮喘的發(fā)病有影響。

小兒哮喘的過(guò)敏狀態(tài)評(píng)估

在小兒哮喘診斷時(shí)，一般5歲以上的兒童即可進(jìn)行肺通氣功能檢測(cè)，能夠?yàn)橄\斷、病情評(píng)估及哮喘控制水平評(píng)估提供重要依據(jù)。進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)（皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)）或體外試驗(yàn)（血清變應(yīng)原特異性Ig E檢測(cè)）能夠判斷是否過(guò)敏以及識(shí)別相關(guān)變應(yīng)原，有助于識(shí)別潛在誘因并采取相應(yīng)的規(guī)避措施，為脫敏治療提供依據(jù)。對(duì)于不足5歲或無(wú)法配合肺通氣功能檢測(cè)的小兒，可進(jìn)行過(guò)敏原測(cè)定。

小兒哮喘的長(zhǎng)期控制方案

目前哮喘尚難根治，根據(jù)全球倡議，哮喘管理的長(zhǎng)期目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)對(duì)癥狀的良好控制，維持正常的活動(dòng)水平，盡量減少未來(lái)惡化的風(fēng)險(xiǎn)。堅(jiān)持早發(fā)現(xiàn)、早治療，遵循持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化的治療原則是實(shí)現(xiàn)哮喘管理目標(biāo)的有力決策。

目前，吸入糖皮質(zhì)激素是治療小兒哮喘的基石，在這個(gè)基礎(chǔ)上形成階梯治療，根據(jù)哮喘的嚴(yán)重程度按需采取升級(jí)治療或降級(jí)治療。近年來(lái)，針對(duì)重度哮喘的生物制劑已開(kāi)始陸續(xù)上市，如奧馬珠單抗、美泊利單抗等應(yīng)用于兒童哮喘可獲得較好效果。

脫敏治療

脫敏治療也稱變應(yīng)原特異性免疫治療，在臨床上的使用歷史超過(guò)1 0 0年。

脫敏治療是通過(guò)給予特定的過(guò)敏原來(lái)建立免疫耐受，這是唯一已知的通過(guò)靶向過(guò)敏原激活的免疫細(xì)胞來(lái)改變過(guò)敏性疾病自然進(jìn)程的對(duì)因治療。研究表明，脫敏治療通過(guò)觸發(fā)復(fù)雜的細(xì)胞和分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及改變患者對(duì)各種過(guò)敏原的免疫反應(yīng)，在緩解過(guò)敏性哮喘癥狀方面具有較好療效。

脫敏治療適用于5歲以上、病情控制良好的過(guò)敏性哮喘患者。對(duì)于不能通過(guò)藥物治療或改變環(huán)境充分控制病情的哮喘患兒，通常推薦進(jìn)行脫敏治療。哮喘患兒的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，是接受脫敏治療的最佳時(shí)期，總體療效較成人患者更好。

（一）脫敏治療的機(jī)制

脫敏治療可引起無(wú)數(shù)細(xì)胞和分子事件的發(fā)生，這些事件大致可分為四類。

肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的快速脫敏：在最初暴露于治療性過(guò)敏原劑量后，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活性下降，這些細(xì)胞對(duì)環(huán)境蛋白的反應(yīng)減弱，即使在特定Ig E存在的情況下也是如此。這個(gè)過(guò)程通常需要幾個(gè)小時(shí)。

調(diào)節(jié)性T（T re g）細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B（B re g）細(xì)胞的活化：T h 2細(xì)胞和T re g細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)對(duì)過(guò)敏性疾病有著至關(guān)重要的影響。抗原特異性T re g和B re g豐度在天然過(guò)敏原暴露和脫敏治療期間都會(huì)增加，當(dāng)被激活時(shí)，兩種細(xì)胞類型都會(huì)分泌白細(xì)胞介素- 1 0（IL - 1 0）。IL - 1 0的分泌增加是誘導(dǎo)耐受狀態(tài)的關(guān)鍵因素，通過(guò)分泌IL - 1 0能夠有效抑制抗原特異性C D 4 + T細(xì)胞增殖。

T re g和B re g細(xì)胞誘導(dǎo)B細(xì)胞類別轉(zhuǎn)換：血清特異性Ig E水平通常在脫敏治療期間短暫升高，然后在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)逐漸下降。IL - 1 0誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性Ig G 4，與Ig E競(jìng)爭(zhēng)肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞表面的過(guò)敏原結(jié)合。在脫敏治療過(guò)程中，血清特異性Ig G 4水平升高，可能阻斷過(guò)敏原到達(dá)效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合Ig E，從而阻止肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活化。T re g和B re g細(xì)胞分泌IL - 1 0和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β刺激B細(xì)胞進(jìn)行類轉(zhuǎn)換，潛在地抑制總Ig E和特異性Ig E，誘導(dǎo)保護(hù)性抗體Ig G 4和Ig A 2的產(chǎn)生。

抑制晚期效應(yīng)細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞和T細(xì)胞）：成功的脫敏治療會(huì)減少晚期反應(yīng)，與肥大細(xì)胞介導(dǎo)的即時(shí)反應(yīng)不同，晚期反應(yīng)涉及嗜酸性粒細(xì)胞和T細(xì)胞在過(guò)敏原暴露部位的募集、激活和持續(xù)。晚期反應(yīng)的抑制被認(rèn)為與脫敏治療的療效及其對(duì)慢性過(guò)敏性炎癥的影響有關(guān)。

（二）脫敏治療的方式

脫敏治療包括皮下免疫治療與舌下免疫治療，這兩種方法均被證明可以減輕癥狀。有研究表明，皮下免疫治療在減少咳嗽方面更有效，而舌下免疫治療對(duì)喘息的反應(yīng)更好；對(duì)室內(nèi)塵螨和花粉過(guò)敏的患者，舌下免疫治療普遍有效；脫敏治療的效果持久，在脫敏治療停止后至少可保持7～1 2年。與傳統(tǒng)藥物治療不同，脫敏治療需要精確診斷致病過(guò)敏原，以確定最佳的治療方案。皮下免疫治療與舌下免疫治療的有效劑量都與過(guò)敏原有關(guān)。

（三）脫敏治療的不良反應(yīng)

脫敏治療可引起不良反應(yīng)，皮下免疫治療的主要不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)。有學(xué)者通過(guò)對(duì)2 0 0 8—2 0 1 3年2 8 9 0萬(wàn)次注射記錄的皮下免疫治療系統(tǒng)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)未控制的哮喘是發(fā)生嚴(yán)重甚至致命不良反應(yīng)的主要危險(xiǎn)因素。在兒童哮喘中，不到5 %的受試者報(bào)告全身反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)很少見(jiàn)。

世界衛(wèi)生組織建議，哮喘患者1秒用力呼氣量<7 5 %應(yīng)該是皮下免疫治療的明確禁忌證。嚴(yán)重哮喘的患者避免使用皮下免疫治療，可以顯著降低嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在花粉高峰季節(jié)調(diào)整過(guò)敏原劑量可能會(huì)減小不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

舌下免疫治療相對(duì)安全，很少出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，沒(méi)有死亡報(bào)告，但可引起一些輕微的局部副作用，如瘙癢、腫脹、潰瘍、刺激和疼痛等，這些不良反應(yīng)可能單獨(dú)發(fā)生，也可能合并發(fā)生。對(duì)于小兒哮喘患者來(lái)說(shuō)，舌下免疫治療因可避免注射而更具優(yōu)勢(shì)，通常耐受性良好，即使使用多種過(guò)敏原或高劑量的方案，也很少見(jiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。此外，舌下免疫治療可以在家中實(shí)施，因此依從性更好。

（四）脫敏治療的費(fèi)用

哮喘脫敏治療的成本-效益取決于暫停治療后臨床獲益的持續(xù)時(shí)間，以及脫敏治療維持階段的直接費(fèi)用與節(jié)省其他藥物費(fèi)用之間的平衡。許多研究表明，在治療哮喘相關(guān)的過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎和過(guò)敏性鼻炎方面，脫敏治療比藥物治療更具成本效益，特別是考慮到間接成本和對(duì)患者生活質(zhì)量的改善。