阿爾茨海默病新藥上市背后的重重挑戰

青衣江

全球約有5500萬人患有阿爾茨海默病，由于我國人口基數龐大，中國的阿爾茨海默病患者在全球患者中比例最高，約有1000萬人。為了攻克阿爾茨海默病，各國政府及科研機構投入了大量資金和人力，但目前還沒有藥物或療法可以使阿爾茨海默病患者痊愈，不過，現在已有一些藥物可以延緩病情惡化。

2023年7月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了一種名為倫卡奈單抗（Lecanemab）的新藥，用于治療阿爾茨海默病，兩個月后，該藥物也獲得了日本相關部門的批準。今年1月，倫卡奈單抗獲得中國國家藥品監督管理局批準，正式在中國上市。倫卡奈單抗的試驗性治療效果顯示，它可以減緩阿爾茨海默病患者認知能力下降的速度，減緩幅度為27%。雖然新藥上市給阿爾茨海默病患者帶來一絲曙光，但與之前的藥物相比，該藥僅僅前進了一小步。倫卡奈單抗依然無法治愈阿爾茨海默病，而且治療效果也因人而異。

2021年6月，FDA批準了一種治療阿爾茨海默病的藥物，名為阿杜卡奴單抗（Aducanumab）。目前，還有一種與之類似的藥物—多奈單抗（Donanemab）正在等待FDA的批準。以上提到的三種藥物作用原理基本相同，即清除大腦中的β-淀粉樣蛋白。醫學界普遍認為，大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊是導致癡呆的一個主要原因。此外，阿爾茨海默病還與大腦中的tau蛋白有關。這兩種蛋白之間也存在相關性：當β-淀粉樣蛋白出現時，tau蛋白會過度磷酸化，進而引發神經元退變，形成大腦中的纖維性結節，影響神經元的正常功能，導致人們出現癡呆癥狀。此外，β-淀粉樣蛋白通常出現較早，在阿爾茨海默病患者出現明顯癥狀之前（約10～15年前）就已經在其大腦中積聚。

目前，治療阿爾茨海默病的藥物主要針對β-淀粉樣蛋白。如果這些藥物有效，將證實目前關于阿爾茨海默病發病機制的假設是正確的；如果這些藥物無效或效果不顯著，意味著現有的病因推測并不準確，科學家還需進一步探尋病理機制。不過，即使β-淀粉樣蛋白和tau蛋白是導致阿爾茨海默病的元兇，我們仍然需要全面、細致、深入地了解該疾病，才有可能在診斷和治療上取得真正的突破。

根據現有的科學研究，阿爾茨海默病被認為是一種進行性、年齡相關、神經變性性的認知能力衰退疾病。其特征主要體現在組織病理學上，即β-淀粉樣蛋白斑塊、腦內老年斑和神經纖維纏結等。在阿爾茨海默病并發癥的研究中，還確定了幾種相關蛋白，包括β-淀粉樣蛋白、tau淀粉樣前體蛋白（APP）、載脂蛋白E（APOE）以及兩種多通道跨膜結構域蛋白—早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）。此外，還有一系列基因與該病相關。

阿爾茨海默病的五種亞型

最新的研究發現，阿爾茨海默病實際上有五種亞型，這一發現可以解釋“為何不同的患者服用阿杜卡奴單抗和倫卡奈單抗后會產生截然不同的效果”。這也意味著，即使新研發的藥物有效，未來治療阿爾茨海默病也需要像治療癌癥那樣，針對不同亞型進行個性化治療，需精準用藥或者使用不同的藥物和治療方法。

荷蘭阿姆斯特丹自由大學的一個研究團隊對609名實驗參與者的腦脊液進行了蛋白質組學分析，發現不同患者的病理特征也不同，分別表現為神經元增生、先天免疫異常激活、核糖核酸（RNA）失調、脈絡叢功能障礙和血腦屏障功能障礙。因此，這些患者在遺傳特征、大腦皮層萎縮、生存時間和臨床結果（治療后的癥狀）方面存在差異。

腦脊液是環繞大腦和脊髓周圍的液體，具有緩沖和保護作用，同時也參與營養物質和廢物的運輸。腦脊液中的成分變化可以直接反映大腦的健康狀況。該研究團隊在2020年已根據腦脊液蛋白質組學確定了三種阿爾茨海默病亞型。如今，由于蛋白質組學技術的改進，研究者們再次通過腦脊液對阿爾茨海默病進行了深入研究。根據臨床上公認的阿爾茨海默病診斷標準，609名參與者中有419人被診斷為不同階段的阿爾茨海默病患者，分為認知正常（尚未出現癥狀，但已經出現病理變化的患者）、輕度認知障礙、癡呆癥三大類。研究人員發現，患者腦脊液中的蛋白質存在許多差異，根據這些差異和特征，可以將阿爾茨海默病患者分為五種亞型。

亞型1的特點是神經元增生，其中髓樣細胞觸發受體2 R47H（英文為TREM2 R47H，即TREM2的R47H變體）有異常表現。髓樣細胞觸發受體2是一種在大腦小膠質細胞中表達的蛋白質，而小膠質細胞是大腦中的常駐免疫細胞。髓樣細胞觸發受體2基因突變與阿爾茨海默病密切相關。

亞型2的特點是先天免疫異常激活，如小膠質細胞的免疫功能異常激活。這一亞型的阿爾茨海默病遺傳變異涉及IDUA、CLNK和SCIMP等基因。

亞型3的特點是RNA功能失常。RNA在軸突運輸、蛋白質折疊等過程中發揮重要作用。該亞型的阿爾茨海默病遺傳變異涉及BIN1、TREM2 R62H、SPDYE3、SNX1和KAT8等基因。

亞型4的特點是脈絡叢功能障礙。脈絡叢是人體內神經系統中的一種結構，由許多神經纖維組成，呈叢狀，因此稱為脈絡叢。脈絡叢分布于人體多個部位，包括腦、脊髓、內臟器官等，起到傳遞神經信號和調節身體機能的作用。這一亞型的阿爾茨海默病遺傳變異涉及ABCA7、PICALM、IL-34和CLNK等基因。

亞型5的特點是血腦屏障功能障礙。該亞型表現為腦脊液中白蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原和凝血酶水平異常升高。這些物質原本不應該出現在大腦中。這提示來自血液的蛋白質通過受損的血腦屏障滲入大腦。該亞型的阿爾茨海默病遺傳變異涉及IL-34、ECHDC3等基因。