異基因造血干細胞移植治療老年中高危急性髓系白血病患者的療效分析

吳笛揚，葉佩佩，曹俊杰，裴仁治，陳冬，李雙月，莊海慧，陸瀅

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種以髓系干祖細胞分化阻滯及異常增殖為特征的成人最常見血液系統惡性腫瘤之一，中位發病年齡68 歲[1]。老年AML 患者化療緩解率低（40%～50%），其中26%～36%患者1 ～2 個月內死亡，中位生存僅4 ～6 個月，1 年總生存（overall survival，OS）低于30%，5 年OS低于11%[2]。老年中高危AML患者的預后更差，1 年OS 低于20%，5 年OS 低于10%[3]。異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）是目前唯一可能治愈AML 的方法[4]。但既往研究表明，老年患者常難以耐受移植預處理的化療毒性，并且移植物抗宿主病（GVHD）發生率高、免疫抑制劑使用時間長引起各種感染[5]，限制其在老年AML 患者中的廣泛使用。近年來隨著預處理方案及移植后管理的改進，年齡不再是Allo-HSCT的壁壘[6]；但老年AML患者接受Allo-HSCT的療效和安全性仍存在爭議[7]。基于此，本研究分析29 例接受Allo-HSCT 及58 例接受鞏固化療的老年中高危AML患者的臨床資料，以探索Allo-HSCT 在老年中高危AML 患者中的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2015 年1 月至2023 年1 月寧波大學附屬人民醫院收治的87 例老年中高危AML 患者，診斷和危險度分層采用2022 年歐洲白血病網絡（ELN）急性髓系白血病診治指南[8]標準。本研究獲得寧波大學附屬人民醫院臨床研究管理委員會批準，所有研究對象均同意參加本研究并簽署書面知情同意書。

1.2 誘導及化療鞏固方案 誘導治療中25 例患者采用VA 方案，13 例患者采用HAG 方案，49 例患者采用IA 方案治療。結合患者意愿及危險度分層選擇化療（58 例）或Allo-HSCT（29 例）做為鞏固治療。化療鞏固方案包含中高劑量阿糖胞苷（1 ～2 g/m2，每12 小時1 次，第1 ～3 天）的方案、原方案鞏固或MA、HAA、CAG 等方案鞏固治療。

1.3 預處理方案 親緣單倍體移植或非親緣全相合移植患者接受基于氟達拉濱（Flu）/白消安（BU）的減低劑量預處理方案（RIC），親緣全相合患者接受基于白消安（BU）/環磷酰胺（Cy）的清髓預處理方案（MAC）。

1.4 GVHD 預防 單倍體移植患者采用環孢霉素（CsA）聯合嗎替麥考酚酯（MMF）及甲氨蝶呤（MTX），CTX 預防GVHD；同胞移植全相合患者采用CsA，MMF，MTX。單倍體移植、非親緣移植在此基礎上加用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）。

1.5 植入標準 中性粒細胞（ANC）植入是指外周血ANC ＞0.5×109/L 持續3 d，血小板（PLT）植入是指未輸注PLT 情況下PLT ＞20×109/L 持續7 d。

1.6 療效判定標準 完全緩解（CR）為骨髓原始細胞＜5%，無循環原始細胞，無髓外浸潤，ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L；血液學不完全恢復的完全緩解（CRi）為除ANC＜1.0×109/L，PLT＜100×109/L 外，余均符合CR 標準；部分緩解（PR）為骨髓原始細胞下降至5%～25%，或經治療骨髓原始細胞下降至少50%；未緩解（NR）為患者療效可被評估但不符合上述標準。OS 期指從確診至死亡或隨訪截止的時間，無復發生存（RFS）期指從確診至復發導致死亡的時間。隨訪：通過郵件、電話、社交軟件、東華電子病例登記系統等方式進行隨訪。隨訪至2023 年3 月。

1.7 統計方法 使用SPSS 22.0統計軟件進行處理。分類變量采用2檢驗，連續性變量不符合正態分布的采用非參數秩和檢驗，正態分布的采用t檢驗；OS與RFS 采用Kaplan-Meier 法分析，并采用Log-rank法比較。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征 87 例患者中男53 例，女34 例；中位年齡65（60 ～73）歲；中位隨訪時間40（2 ～110）個月。44 例（50.6%）經誘導治療后達CR，23 例（26.4%）達PR，治療總反應（ORR）率為77.0%。根據鞏固治療方案將患者分為非移植組（58 例）和移植組（29 例）。VA、HAG、IA 誘導序貫移植患者分別有12 例、7 例、10 例，橋接移植率分別為48.0%，53.8%，20.4%。移植組ELN 預后分層高危患者比例高于非移植組（P ＜0.05），其余臨床特征差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床特征比較

2.2 移植患者造血重建 移植組中有26 例接受親緣單倍體移植，2 例接受親緣全相合移植，1 例接受非親緣全相合移植。患者移植方式為回輸粒細胞集落刺激因子動員的供者外周血造血干細胞±骨髓，除1 例（3.4%）患者為混合嵌合，植入不良外，余28例（96.6%）患者均獲得粒細胞植入和血小板植入，移植后供者細胞嵌合度均＞95%，達到完全嵌合。移植患者回輸單個核細胞數為18.0（7.76 ～44.4）×108/kg，回輸CD34+細胞數為3.5（2.3 ～6.8）×108/kg；中性粒細胞重建時間為12（10 ～15）d，血小板重建時間為13（10 ～106）d。

2.3 移植后感染 肺部感染9 例，菌血癥3 例，真菌感染1 例，巨細胞病毒（CMV）血癥18 例，人類皰疹病毒（EBV）血癥8 例。

2.4 GVHD發生情況 移植后100 d內出現急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）14 例，其中Ⅰ級8 例，Ⅱ級2 例，Ⅲ級3 例，Ⅳ級1 例。移植1 年內出現慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease，cGVHD）8 例，其中7 例為局限性，1 例為廣泛性。

2.5 療效及生存分析

2.5.1 復發率 截至隨訪終點，復發48 例，復發中位時間7（1 ～15）個月，其中移植組6 例，非移植組42 例，均為髓內復發。移植組的復發率低于非移植組復發率（20.7%vs 72.4%，2=8.714，P ＜0.05）。

2.5.2 生存分析 截至隨訪終點，移植組3 年RFS率、OS 率均高于非移植組（Log-rank2=9.750、16.653，均P ＜0.05），見圖1 ～2。傳統方案組3 年OS 率、RFS 率與VA 方案組差異均無統計學意義（Log-rank2=0.351、0.004，均P＞0.05），見圖3～4。

圖1 兩組無復發生存率比較

圖3 接受異基因造血干細胞移植患者中傳統方案組與VA 方案組無復發生存率比較

圖4 接受異基因造血干細胞移植患者中傳統方案組與VA 方案組總生存率比較

2.6 死亡原因 死亡55 例（63.2%）。其中移植組8例（27.6%），1 例因移植后混合嵌合，植入不良死亡，1 例因移植后出現血栓性微血管病死亡，6 例因復發死亡；非移植組47 例（81.0%），2 例顱內出血，3 例重癥肺炎，42 例復發；非移植組死亡率高于移植組（2=23.751，P＜0.05）。兩組1 年非復發死亡（NRM）率差異無統計學意義（6.9%vs 8.6%，P ＞0.05）。

3 討論

目前國外接受異基因造血干細胞移植的人群中老年患者比例達到了40%以上，而國人中僅達4%[9]。老年中高危AML 患者采用Allo-HSCT 能否獲益仍存在爭議。本研究結果顯示老年中高危移植組患者的3 年RFS 率及OS 率均優于非移植組（均P ＜0.05）；復發率低于非移植組（P＜0.05）。這表明Allo-HSCT 可能讓經慎重選擇的老年AML 患者獲益。歐洲血液骨髓移植協會（EMBT）的一項包括16 874例老年AML患者的大隊列研究發現，50 ～69 歲組，70 歲以上組的AML 患者接受Allo-HSCT 后，2 年OS 分別為50%和38%[10]，明顯優于傳統化療。本研究顯示老年中高危AML 患者移植后3 年OS 為58.3%，而常規鞏固化療組為38.9%。這表明老年中高危AML 患者接受Allo-HSCT 的療效可能優于常規鞏固化療。

移植后高GVHD 發生率是阻礙老年患者接受Allo-HSCT 的一大重要原因。近年來，隨著預處理方案中ATG、移植后環磷酰胺（PTCy）等預防GVHD措施的改進，GVHD 的發生率顯著下降。有研究報道，AML 患者接受Allo-HSCT 后Ⅱ～Ⅳ級aGVHD率為5%～50%不等，cGVHD為13%～78%不等[11]。本研究29 例患者中27 例患者進行了單倍體移植，發生Ⅲ級及以上aGVHD 4 例，廣泛cGVHD 1 例，GVHD 發生率總體較低，這可能得益于在單倍體移植預防GVHD方案中采用了ATG聯合小劑量PTCy。研究顯示，移植后使用PTCy 能顯著降低GVHD 的發生率及NRM，使患者獲得更好的總體生存[12]，提示PTCy/ATG 方案可能是安全有效的。

既往由于不能耐受強化化療毒性，老年患者因缺乏橋接至移植的誘導方案而總體預后極差。隨著小分子靶向藥如維奈托克、地西他濱或阿扎胞苷等低毒藥物的出現，老年患者的化療有了新的選擇。一項Ib/II期臨床研究評估了維奈克拉與低劑量阿糖胞苷聯合方案對新診斷老年AML患者的療效，結果顯示CR/CRi 率為54%，遠高于傳統的“3+7”方案的30%[13]。有研究報道，維奈托克聯合地西他濱或阿扎胞苷方案治療不適宜接受強化治療的初發老年AML患者，總體CR/CRi 率高達68%[14]。本研究顯示移植組使用傳統誘導方案組與VA 誘導方案組緩解后序貫Allo-HSCT 的3 年OS 率差異無統計學意義（P ＞0.05）。這提示過去被認為不適合標準誘導化療的老年AML 患者若接受VA 誘導方案也有機會成為Allo-HSCT治療新的候選目標，并獲得較好的療效。

綜上所述，Allo-HSCT 可能成為經慎重選擇的老年中高危AML患者的一種標準治療方案，從而改善老年中高危AML 的預后。但Allo-HSCT 能否在老年中高危AML 患者中長期生存獲益仍需長期隨訪及多中心前瞻性隨機對照研究驗證。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突