肺癌化療藥物相關(guān)不良反應(yīng)回顧性分析

徐春霞，姜小琴，毛瑜

據(jù)2020年全球數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌發(fā)病率位居第二，死亡率位居第一[1]。而國(guó)內(nèi)的情況則更加嚴(yán)峻，其發(fā)病率和死亡率均為第一[2]。化療是肺癌治療的主要手段之一，而化療藥物毒性大，極易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，成為除疾病本身之外影響肺癌患者生存質(zhì)量的又一重大因素[3]。因此，通過高質(zhì)量的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)來探究該類藥物不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)，據(jù)此尋求防治方法是提高肺癌患者生活質(zhì)量的重要途徑。本文對(duì)江山市人民醫(yī)院近10 年的肺癌藥物不良反應(yīng)內(nèi)容和報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行回顧性分析，了解其發(fā)生特點(diǎn)和報(bào)告質(zhì)量水平，為臨床及早識(shí)別和有效防治提供參考，也為提高報(bào)告質(zhì)量提供思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013 年1 月至2023 年7 月本院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的不良反應(yīng)報(bào)告，提取原患疾病為肺癌且發(fā)生不良反應(yīng)的藥物為化療藥物的報(bào)告數(shù)據(jù)。本研究獲得江山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，本研究豁免簽署知情同意書。

1.2 方法 采用Excel 軟件對(duì)報(bào)告中的患者信息、藥品種類、給藥途徑等信息進(jìn)行分類整理，使用《浙江省藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告質(zhì)量評(píng)估評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（2018 年修訂）》分別對(duì)2019 年以來本院自發(fā)上報(bào)的報(bào)告和經(jīng)臨床藥師審核補(bǔ)充后的報(bào)告進(jìn)行評(píng)分，所有報(bào)告無加分情況，未予統(tǒng)計(jì)，且對(duì)真實(shí)性無異議，僅統(tǒng)計(jì)評(píng)分規(guī)則中的規(guī)范性和完整性，總分100 分，分?jǐn)?shù)越高代表質(zhì)量越高。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)報(bào)告上報(bào)情況 2013 年1 月至2023年7 月本院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的肺癌化療藥物不良反應(yīng)報(bào)告共79 例，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)50 例（63.29%），普通不良反應(yīng)28 例（35.44%）新的普通不良反應(yīng)1 例（1.27%）。臨床醫(yī)師上報(bào)52 例（65.82%），藥師上報(bào)27 例（34.18%）。

2.2 患者年齡及性別分布情況 79 例報(bào)告中男74例（93.67%），女5 例（6.33%），男女比例14.8∶1。年齡49 ～82 歲，其中＜65 歲37 例，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)19 例（51.35%）；≥65 歲42 例，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)31 例（73.81%），＜65 歲與≥65 歲發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=4.27，P ＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 79 例報(bào)告中不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間相差較大，最快的僅用藥后15 min，最長(zhǎng)的達(dá)33 d，不同藥品發(fā)生不良反應(yīng)的高峰時(shí)間不同，大部分集中發(fā)生在用藥后第6 ～10 天，這段時(shí)間也是嚴(yán)重不良反應(yīng)的好發(fā)時(shí)間，位居第2，見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布情況

2.4 給藥途徑 79 例報(bào)告中給藥途徑有兩種，最多的是靜脈滴注，高達(dá)77 例（97.47%），其余為口服，僅有2 例（2.53%）。

2.5 累及器官及臨床表現(xiàn) 肺癌患者化療后最常累及的系統(tǒng)是血液系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)主要是骨髓抑制，且多為嚴(yán)重不良反應(yīng)，依托泊苷、順鉑和卡鉑是引起骨髓抑制排名前3 位的藥物。其次是呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)多為骨髓抑制伴發(fā)，消化系統(tǒng)反應(yīng)中的腹瀉出現(xiàn)2 例嚴(yán)重反應(yīng)，余未見有嚴(yán)重報(bào)告，主要由順鉑和伊立替康引起，順鉑是造成惡心、嘔吐的主要藥品，其5 例報(bào)告中均有惡心、嘔吐癥狀；伊立替康是造成腹瀉的主要藥品，其5 例報(bào)告中均有腹瀉癥狀，見表2。

2.6 報(bào)告質(zhì)量評(píng)分比較 本院自2019 年開始由臨床藥師對(duì)自發(fā)上報(bào)的藥品不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)一審核，選取該時(shí)段50 例不良反應(yīng)原始報(bào)告和經(jīng)臨床藥師審核補(bǔ)充后的報(bào)告進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示審核補(bǔ)充后的報(bào)告總評(píng)分高于自發(fā)原始報(bào)告（P＜0.05），見表3。

表3 不良反應(yīng)報(bào)告各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分比較 分

3 討論

本研究結(jié)果顯示肺癌患者化療后不良反應(yīng)多為已知的，新的不良反應(yīng)僅占1.27%，這與有關(guān)研究數(shù)據(jù)不符[4-5]。究其原因可能有以下幾點(diǎn)：一是對(duì)新的不良反應(yīng)敏感度不夠，當(dāng)患者出現(xiàn)某些癥狀，尤其較輕微的，不易被察覺，也不會(huì)與藥物使用產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，肺癌患者本身就可能合并多種基礎(chǔ)疾病，新出現(xiàn)的癥狀首先考慮的就是患者自身因素，因此就失去發(fā)現(xiàn)新不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)。二是對(duì)“可疑即報(bào)”的上報(bào)原則認(rèn)知度不高，新的不良反應(yīng)本身就難以與藥物產(chǎn)生肯定的因果關(guān)聯(lián)，然而較多醫(yī)務(wù)人員對(duì)這種不太確定的情況認(rèn)為是不能上報(bào)的。據(jù)有關(guān)調(diào)查顯示，醫(yī)務(wù)人員對(duì)不良反應(yīng)上報(bào)的認(rèn)知程度較低，尤其是基層醫(yī)院，漏報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重[6-7]。三是管理上存在漏洞，新的與嚴(yán)重不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)據(jù)在工作考核中是混合計(jì)算的，只要總數(shù)據(jù)達(dá)標(biāo)即可，對(duì)于化療藥物來說，已知嚴(yán)重不良反應(yīng)占比已經(jīng)很高，僅上報(bào)這一類就可使考核達(dá)標(biāo)。新的不良反應(yīng)向來是不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的重心，因此，建議根據(jù)不同原因有針對(duì)性的培訓(xùn)，提高培訓(xùn)效率，并完善管理機(jī)制，努力提高該類不良反應(yīng)的上報(bào)率。

本研究結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間差距較大，快則幾分鐘，慢則一個(gè)月，這為不良反應(yīng)的防治帶來難度，因此歸納分析不良反應(yīng)的高發(fā)時(shí)段有助于臨床實(shí)施重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。本研究結(jié)果顯示在肺癌患者化療后第6 ～10 天是不良反應(yīng)的高發(fā)時(shí)段，且該時(shí)段也較易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，多由卡鉑、依托泊苷和順鉑引起。由前可知，卡鉑、依托泊苷和順鉑正是引起骨髓抑制最常見的3 種藥物，而根據(jù)骨髓的生理特點(diǎn)，骨髓造血細(xì)胞數(shù)的低谷多出現(xiàn)在用藥后第7 ～14天[8]，這可能就是第6 ～10 天成為不良反應(yīng)高發(fā)時(shí)段的原因之一。用藥后第2 ～5 天出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例排名第二，這個(gè)時(shí)段的不良反應(yīng)多由伊立替康和順鉑引起。伊立替康腸毒性高，引起的腹瀉有兩種，分為發(fā)生在24 h 內(nèi)的急性腹瀉和24 h 后的遲發(fā)性腹瀉，而最常見的是遲發(fā)性腹瀉，發(fā)生率高達(dá)90%[9]。順鉑所致的胃腸道反應(yīng)多為遲發(fā)性嘔吐，常于化療后第2 ～3 天達(dá)高峰[10]。因此，以上可能是多由這兩種藥品引起的不良反應(yīng)易發(fā)生在用藥后第2 ～5 天的原因之一。不同的藥品不良反應(yīng)的高發(fā)時(shí)段有所不同，臨床上可根據(jù)不同藥品的特性加強(qiáng)高發(fā)時(shí)段的監(jiān)護(hù)。

藥品上市前僅少數(shù)群體參與不良反應(yīng)的短期監(jiān)測(cè)，而上市后的監(jiān)測(cè)是安全監(jiān)管的重要支撐，可彌補(bǔ)上市前的不足，為整頓、遴選及淘汰藥品提供依據(jù)[11]。然而，這需要高質(zhì)量的報(bào)告為前提。近年來，隨著不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的深入推進(jìn)，不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)量顯著增加[12]，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是該項(xiàng)工作的主力軍[13]。因此，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報(bào)告質(zhì)量就顯得非常重要。有學(xué)者建議藥學(xué)人員參與到不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作中，比如配備臨床藥師，這有助于推動(dòng)該項(xiàng)工作的高效開展[13]。本院自2018 年成為浙江省首批藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)醫(yī)院以來，采取多項(xiàng)干預(yù)措施來提高報(bào)告質(zhì)量，其中臨床藥師有著舉足輕重的作用。本院不良反應(yīng)主要由醫(yī)師、護(hù)士和藥師自發(fā)上報(bào)，由臨床藥師審核補(bǔ)充后統(tǒng)一上報(bào)至國(guó)家平臺(tái)。本研究結(jié)果顯示經(jīng)臨床藥師審核補(bǔ)充后的報(bào)告質(zhì)量明顯提高，其中藥品信息的填寫是短板，多數(shù)原始報(bào)告中存在商品名與通用名混淆、批準(zhǔn)文號(hào)和生產(chǎn)批號(hào)缺項(xiàng)、生產(chǎn)廠家缺項(xiàng)或填寫不全等問題。造成這些現(xiàn)象的原因可能有很多，據(jù)筆者分析，一是臨床醫(yī)師對(duì)藥品信息的定義不夠了解，不知道商品名和通用名的區(qū)別，不知道哪個(gè)是批準(zhǔn)文號(hào)哪個(gè)是生產(chǎn)批號(hào)；二是缺乏查詢途徑，不良反應(yīng)上報(bào)絕大部分并非立即上報(bào)，當(dāng)事件發(fā)生一段時(shí)間后再回頭查找相關(guān)信息有一定難度，尤其對(duì)于藥品信息，臨床醫(yī)師缺乏檢索端口；三是對(duì)上報(bào)要求不熟，不知道必需填哪些內(nèi)容，加上臨床工作繁忙，只要能報(bào)上去即可。這些重要信息的缺失加重了不良反應(yīng)審核人員的工作負(fù)擔(dān)，甚至造成一些有價(jià)值的報(bào)告無效。因此，有必要盡快提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)不良反應(yīng)上報(bào)的報(bào)告質(zhì)量，針對(duì)以上原因，建議強(qiáng)化培訓(xùn)，尤其是臨床醫(yī)護(hù)人員，還可完善軟硬件設(shè)施，通過設(shè)置報(bào)告提交規(guī)則來提醒上報(bào)內(nèi)容的缺失。

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