甲磺酸非諾多泮合成工藝研究進展

＊李洪發 莫洪虎 李潤璞 孟祥麗

（1.牡丹江醫學院 黑龍江 157011 2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院 黑龍江 157011）

我國人口目前正在受到老齡化和高代謝風險因素大流行的雙重壓制，而心血管疾病（CVD）的發病率和死亡率持續增加，已成中國人口致死的第一位因素[1]。高血壓作為CVD 的主要風險原因，其患病率在不斷升高。2015 年中國18 歲以上人群中，已有2.45億的高血壓患者[2]，2017 年中國有254 萬人死于收縮壓升高，傷殘調整壽命年超過5%[3]。因此具有治療高血壓治療作用的藥物—甲磺酸非諾多泮具有較高的研究潛力，甲磺酸非諾多泮分子結構式見圖1。

圖1 甲磺酸非諾多泮結構式

圖2 甲磺酸非諾多泮主流合成策略

圖3 甲磺酸非諾多泮合成路線一、路線二

圖4 甲磺酸非諾多泮合成路線三

圖5 甲磺酸非諾多泮合成路線四

圖6 甲磺酸非諾多泮類似骨架合成路線

1.甲磺酸非諾多泮概述

甲磺酸非諾多泮（Fenoldopam Mesylate）的中文化學名為6-氯-2,3,4,5-四氫-1-(4-羥基苯基)-1H-3-苯并氮雜卓-7,8-二酚甲磺酸鹽，英文名稱為6-chloro-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol methanesulfonate。主要用于重癥高血壓的院內、短期（長達48h）治療，是一種高選擇性的多巴胺-1（DA-1）受體激動劑，通過刺激導致腎血管擴張、尿鈉排泄和利尿[4-5]。有學者證實，以甲磺酸非諾多泮為主要成分而制成的外用藥劑可用于銀屑病的防治[5-6]。

2.甲磺酸非諾多泮合成路線及分析

通過對已公布的制備工藝進行分析，確定甲磺酸非諾多泮的合成主流制備策略大致為：以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(8)作為起始原料，經硝甲基化、還原等一系列反應制得中間體N-[(2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)]-2-(2-氯-3,4 二甲氧基苯基)乙胺(4)，中間體4 經成環反應后制得中間體6-氯-2,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1 H-3-苯并氮雜卓(5)，5 再經成鹽反應后得目標產物甲磺酸非諾多泮(1)。

根據對已報道的文獻進行分析可知，現主要的甲磺酸非諾多泮合成路線有四條：

合成路線一：以8 為起始原料，與CH3NO2發生硝甲基化反應制得2-氯-3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯(2)，2 通過在Ar 體系中，用LiAlH4還原后制得化合物2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺(3)，3 再與2-(4-甲氧基苯基)環氧乙烷[7-9]或2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯[10-11]反應得到中間體4，4 再經消除、環合反應后可獲得化合物5，5 再經BBr3脫甲基反應后獲得化合物6-氯-2,3,4,5-四氫-1-(4-羥基苯基)-1H-3-苯并氮雜-7,8-二酚氫溴酸鹽(6)，采用堿性溶劑除去化合物6 中的HBr，并進一步與CH3SO3H 發生成鹽反應，生成目標產物甲磺酸非諾多泮(1)。此路線在制備對中間體2-(4-甲氧基苯基)環氧乙烷或2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯時制備方法復雜、反應條件苛刻，對于工業生產會大幅度提高生產成本，此條路線不適宜工業化生產。

合成路線三[12]：以4-甲氧基苯乙酮(10)為起始原料，采用NaBH4還原并進行消除后可制得化合物4-甲氧基苯乙烯(9)，9 再與Br2發生加成及與(CH3)3COH發生取代反應后制得化合物2-溴-1-叔c 丁氧基-1-(4-甲氧基苯)乙烷(7)。之后以8 與CH3NO2、LiAlH4反應后制得化合物(3)，3 與化合物7 在K2CO3、DMF 及10% H2SO4體系中合成中間體(4)，4 在TFA 和H2SO4的作用下，反應得到化合物(5)，5 經BBr3脫甲基反應制取6，6 在5% NaHCO3溶液中，經中和反應后，在CH3OH 體系中與CH3SO3H 成鹽制得甲磺酸非諾多泮(1)。

以上三條合成路線中都用LiAlH4還原，其價格較貴，而且遇水產生氫氣，容易發生火災，后有報道[13]，優化制備2 的反應條件和重結晶方法，收率提高了10%；用KBH4、AlCl3制得3，避免了氫化鋰鋁遇水易燃的危險，且7 制備較為容易，且所采用的合成原料價廉易得，并且反應路線整體反應條件溫和，操作簡便，已經中試放大成功。

合成路線四[14-16]：以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(8)與氯乙酸乙酯經Darzen 反應制得3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)環氧丙酸(11)，11 在pH=5 的酸性條件下，經開環后可得2-氯-3,4-二甲氧基苯乙醛(12)，12 與2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇反應制得2-(2-氯-3,4-二甲氧基芐基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑烷(13)，13 經NaBH4的催化后開環制得中間體4，4 在濃H2SO4的環境，加入TFA，閉環得到化合物5，化合物5經脫甲基反應可以得到中間體6，6 與NaHCO3、CH3SO3H反應制得甲磺酸非諾多泮(1)。路線中采用的催化劑為硼氫化鈉，該催化劑化學活性高，在潮濕環境中能夠發生自燃而引起爆炸，大規模使用時，危險性較高，故增加了產業化難度；合成過程需要使用危險性較高的試劑，在產業化時，可能需要花費資金建設“三廢”處理場地和購買相關處理設備，提高成本，故此合成路線不適合工業化生產。

擴環法合成類似骨架[17]：苯并環丁烯酮(14)與氮雜環丙烷(15)交叉二聚化以82%的收率得到化合物16，通過在THF 中使用SmI2去除16 中的Ts 基團，并對其進行還原，以84%的收率得到17；在之前報道的路線中需要從3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯經過七步反應才能得到17，總收率為18%。利用路易斯酸和協同雙金屬催化成功完成氮雜環擴環，這一過程不僅簡化了合成步驟，提高了收率，更揭示了一種通用的N-雜環合成策略，為復雜分子合成開辟新的途徑。

3.結語

本文對國內外已發表的甲磺酸非諾多泮的合成路線進行了綜述，在已發表的合成路線都是采用同一原始物料2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛作為起始物料，通過不同的中間體，合成N-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺，再進一步合成甲磺酸非諾多泮，目前路線中，主要問題是2-氯-3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯還原條件，部分路線還原劑不穩定，可考慮催化加氫還原；優化后的路線三有進一步放大生產潛力；協同雙金屬催化擴環法能有效縮短合成步驟，并且極大提高收率，有待進一步研究應用。隨著老齡化人口的增加，高血壓發病率將持續升高，而如今原輔料價格不斷攀升，醫藥行業競爭不斷加劇，通過不斷地優化工藝，降低生產成本，提高產品競爭力的同時，也能有效減輕患者的負擔。