硝基芐氯一步氧化合成硝基苯甲酸

＊曾昊 周凱 付居標 陳玫玲 覃雪雁 袁忠義*

（1.南昌大學 化學化工學院 江西 330031 2.九江善水科技股份有限公司 江西 332700）

一硝基苯甲酸存在鄰/間/對三種同分異構體，它們是精細化學品的重要中間體。其中，鄰硝基苯甲酸（o-nitrobenzoic acid）用于制備染料、醫藥和顏料，并可用作農藥滅草松、抗氧化劑和金屬防銹劑的中間體[1-4]；間硝基苯甲酸（m-nitrobenzoic acid）廣泛應用于感光材料、功能色素、染料和醫藥中間體等領域，在醫藥行業中主要用于合成血管造影藥（如膽影酸、醋碘苯酸等），并且它還是測定釷和生物堿的試劑[5-8]；對硝基苯甲酸（p-nitrobenzoic acid）廣泛用于農藥、染料和醫藥中間體等的合成。例如，在醫藥行業中用于生產頭狍菌素V、普魯卡因胺鹽、鹽酸普魯卡因等藥物。此外在合成苯佐卡因、對氟芐胺、巴柳氮鈉、活性紅紫、濾光劑、防曬劑、金屬除銹劑等領域也有相應的應用[9-12]，開發新的策略來實現這三種硝基苯甲酸產品的高效合成具有重要的意義。

合成鄰/間/對硝基苯甲酸的傳統方法是以硝基甲苯為原料，經過氧化得到。合成方法分為兩類：（1）硝基甲苯經過氧化反應得到硝基苯甲酸，在工業生產中主要以空氣氧化為主。然而，此類工藝需要的反應條件較為苛刻（高溫、高壓和特殊催化劑），該工藝存在較大的安全隱患。（2）苯甲酸經過硝化反應得到硝基苯甲酸[13]。在工業生產中硝化工藝會產生大量的廢酸，并且強酸對設備的腐蝕嚴重，異構體分離困難，生產過程中有較大的安全隱患。因此開發新的策略來實現這三種硝基苯甲酸的高效合成具有重要意義。

本研究的優勢在于反應條件溫和、無強酸、重金屬污染、反應操作安全、三廢排放少、產率高等。

1.實驗部分

(1)試劑與儀器

試劑：鄰硝基芐氯、間硝基芐氯、對硝基芐氯、次氯酸鈉，均購自于安耐吉化學試劑公司，其余試劑購自于國藥基團化學試劑有限公司，上述所有試劑均為分析純。

儀器：集熱式恒溫磁力攪拌器（杭州瑞佳精密科技儀器）；恒溫磁力攪拌器（杭州瑞佳精密科技儀器）；顯微熔點儀（上海易測儀器設備有限公司）；核磁共振儀（德國Bruker Avance 公司）；紅外光譜儀（德國布魯克公司）；高效液相色譜儀（日本島津儀器公司）。

(2)方法

①硝基苯甲酸的制備方法

合成路線如圖1 所示。

圖1 硝基苯甲酸制備路線

圖2 鄰硝基苯甲酸產物的HPLC 分析譜圖

圖3 間硝基苯甲酸產物的HPLC 分析譜圖

圖4 對硝基苯甲酸產物的HPLC 分析譜圖

在50 mL 反應瓶中加入硝基芐氯（172 mg，1 mmol），NaClO（0.675 mol/L）和NaOH，攪拌回流。待反應結束，冷卻至室溫，在冰水浴中緩慢滴加稀鹽酸，出現白色固體后，再滴加1 mL 稀鹽酸，用石油醚洗滌，減壓抽濾，石油醚淋洗濾餅，真空干燥。

鄰/間/對硝基苯甲酸的HPLC 的測定使用色譜柱C18（0.46 cm×15 cm），流動相用甲醇、硫酸鈉/磷酸緩沖溶液（9:1），流速為1.0 mL/min，紫外檢測波長為254 nm，柱溫為40 ℃，進樣體積為10μL。檢測的鄰/間/對硝基苯甲酸的濃度為10μg/mL。

鄰硝基苯甲酸的保留時間為1.726 min，目標產物峰面積百分比為97.7%；間硝基苯甲酸的保留時間為1.901 min，目標產物峰面積百分比為98.00%；對硝基苯甲酸的保留時間為1.912 min，主峰的峰面積百分比為99.15%。

鄰/間/對硝基苯甲酸的核磁氫譜的測定，以氘代DMSO 作為溶劑，圖5、圖6、圖7 為相對應的核磁氫譜圖。

圖5 鄰硝基苯甲酸的1 HNMR 譜圖

圖6 間硝基苯甲酸的1 HNMR 譜圖

圖7 對硝基苯甲酸的1 HNMR 譜圖

圖8 鄰硝基苯甲酸的紅外光譜圖

圖9 間硝基苯甲酸的紅外光譜圖

圖10 對硝基苯甲酸的紅外光譜圖

鄰/間/對硝基苯甲酸的紅外光譜測定，在1300～1550 cm-1的特征吸收峰為苯環上硝基的特征吸收峰，在900～920 cm-1是羥基O-H 鍵面外彎曲振動特征吸收峰，1650～1700 cm-1是芳香酸中羰基C=O 鍵伸縮振動的特征吸收峰。

上述結果證明，本研究綠色的氧化方法可以實現三種硝基苯甲酸的高效合成。

2.結果與討論

(1)實驗部分

①鄰硝基苯甲酸的合成

NaOH 為40 mg（1 mmol），反應溫度為100 ℃，反應時間為3 h 的條件下，分析鄰硝基芐氯和次氯酸鈉（0.675 mol/L）的物質的量比對鄰硝基苯甲酸產率的影響，結果如表1 所示。

表1 次氯酸鈉的用量對鄰硝基苯甲酸產率的影響

隨著次氯酸鈉的量增加，產物的產率增大。當鄰硝基芐氯與次氯酸鈉的物質的量比為1:3 時，達到了最高產率（80.8%）。當次氯酸鈉的含量繼續增加時，反應產率會逐步降低。通過液相色譜分析發現，當物料比為1:4 時，會有約20%的副產物生成。因此反應物鄰硝基芐氯與次氯酸鈉的物質的量比為1:3 氧化效果會最佳。

當反應物鄰硝基芐氯172 mg（1 mmol），反應物料比為1:3，即4.5 mL NaClO，反應溫度為100 ℃，反應時間為3 h 的條件下，考察NaOH 用量對產率的影響，實驗結果如表2 所示。

表2 NaOH 用量對鄰硝基苯甲酸產率的影響

研究發現，當氧化反應體系中沒有NaOH 時，僅有少量產物。隨著NaOH 用量增加，產物的產率提高，使用40 mg NaOH 時，產率達到最大值80.8%；再提高NaOH 用量，氧化產率基本保持不變。因此，最適宜的NaOH 用量應為40 mg。

取反應物鄰硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 40 mg（1 mmol），反應物料比為1:3，即4.5 mL NaClO，反應溫度為100 ℃，考察反應時間對產物產率的影響，實驗結果如表3 所示。

表3 反應時間對鄰硝基苯甲酸產率的影響

由表3 可知，氧化合成鄰硝基苯甲酸的最佳時間是3.0 h，產率為81.0%。

取反應物鄰硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 40 mg（1 mmol），反應物料比為1:3，即4.5 mL NaClO，反應時間3 h，考察反應溫度對鄰硝基苯甲酸產率的影響，實驗結果如表4 所示。

表4 反應溫度對鄰硝基苯甲酸產率的影響

由表4 可知，隨著反應溫度的上升產率增加，可知最適宜的溫度應控制在100 ℃。

②間硝基苯甲酸的反應條件考察

NaOH 為60 mg（1.5 mmol），反應溫度為90 ℃，反應時間為3 h 的條件下，分析鄰硝基芐氯和次氯酸鈉的物質的量比對鄰硝基苯甲酸產率的影響，結果如表5 所示。

表5 次氯酸鈉的用量對間硝基苯甲酸產率的影響

隨著次氯酸鈉的量增加，氧化產物間硝基苯甲酸的產率增大。當間硝基芐氯與次氯酸鈉的物質的量比為1:2 時，達到了最高產率（95.8%）。當次氯酸鈉的含量進一步增加時，反應產率會逐步降低。通過液相色譜分析發現，當物料比為1:3.5 時，會有約10%的副產物生成。

在反應物間硝基芐氯172 mg（1 mmol），反應物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應溫度為90 ℃，反應時間為3 h 的條件下，分析NaOH 用量對間硝基苯甲酸產率的影響，實驗結果如表6。

表6 NaOH 用量對間硝基苯甲酸產率的影響

由表6 可知，當反應體系中沒有NaOH 時，僅有少量產物生成。當增加NaOH 用量，產物的產率逐步提高，并且在使60 mg NaOH 時，氧化產物的產率達到最大值96.4%；再提高NaOH 用量，產率基本不變。因此，最適宜的NaOH 用量應為60 mg。

取反應物間硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 60 mg（1.5 mmol），反應物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應溫度為90 ℃，分析反應時間對產率的影響，實驗結果如表7 所示。

表7 反應時間對間硝基苯甲酸產率的影響

由表7 可知，隨著反應時間的增加，產物的產率變化趨勢是先增加后降低，當反應3 h 時，反應產率達到最高的96.0%。隨著反應時間增長，產率會降低。實驗發現當反應時間為3 h 時能到達最高效的氧化。通過液相色譜分析反應5 h 后的樣品，發現樣品中有10%的副產物生成。

由于反應在3 h 附近的產率起伏比較大，因此在3 h 附近取幾個更精確的時間點探究反應時間對產物的影響，在其他反應條件不變的情況下，結果如表8所示。

表8 反應時間對間硝基苯甲酸產率的影響

從表8 可知，合成間硝基苯甲酸的最佳時間是3.1 h，產率為96.6%。

在反應物間硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 60 mg（1.5 mmol），反應物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應時間3 h 的條件下，分析反應溫度對間硝基苯甲酸產率的影響，實驗結果如表9 所示。

表9 反應溫度對間硝基苯甲酸產率的影響

由表9 可知，隨著反應溫度的上升，反應物產率先快速提高然后開始緩慢下降，可以發現該反應的最適宜溫度為90 ℃。

③對硝基苯甲酸的反應條件考察

反應物對硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 用量60 mg（1.5 mmol），在90 ℃的條件下反應2.5 h，分析對硝基芐氯與次氯酸鈉物質的量比對對硝基苯甲酸的產率影響，結果如表10 所示。

表10 次氯酸鈉的用量對對硝基苯甲酸產率的影響

當物料比小于1:2 時，增加次氯酸鈉的量會使該反應體系的氧化效率顯著提高，當對硝基芐氯與次氯酸鈉的物質的量比為1:2 時，產率達到最大值95.8%。隨著增加次氯酸鈉的量，得到的產率反而會降低。次氯酸鈉濃度增加，ClO-濃度也會增加，從而使該氧化體系的氧化效果更徹底。通過高效液相色譜分析發現，當物料比為1:4 時，有20%的副產物生成。

在反應物對硝基芐氯172 mg（1 mmol），反應物料比為1:2，即3 mL NaClO，在90 ℃的條件下反應2.5 h，考察NaOH 用量對對硝基苯甲酸產率的影響，實驗結果如表11 所示。

表11 NaOH 用量對對硝基苯甲酸產率的影響

研究發現，當該體系中不存在NaOH 時，該反應不會生成氧化產物對硝基苯甲酸。當添加NaOH 時，反應體系中有氧化產物生成，此時逐漸增加NaOH 的量，氧化產率也會提高，并且在NaOH 為60 mg 時，氧化產物的產率達到最大值98.2%；這時再提高NaOH 的量，會發現氧化效果有小幅度的下降。過量的NaOH 容易使該體系產生副反應。

在反應物對硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 60 mg（1.5 mmol），反應物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應溫度為90 ℃，考察反應時間對對硝基苯甲酸產率的影響，實驗結果如表12 所示。

表12 反應時間對對硝基苯甲酸產率的影響

研究發現，隨著反應時間的緩慢增加，氧化產物的產率先快速的增加，到最大產率后出現降低。當該體系反應1 h 時，產率就已經達到70%多；當反應時間為2.5 h 時，反應產率得到最大值為98.6%；并且在2.5 h 之后反應時間越長，氧化產率會降低。該反應氧化過程分為多個階段，反應時間太短會使該體系的氧化反應不完全，生成某個反應階段的產物如醇、醛之類；適當加長反應時間可以使原料較為完全的轉化成氧化產物酸，適當延長反應時間可以使反應物較為完全的轉化成氧化產物羧酸。通過高效液相色譜分析反應4 h 后的樣品，發現樣品中有10%的副產物生成。出現這種現象的原因是當反應的時間加長時，該反應體系會發生副反應，從而使該反應的產率大大降低。

由于此反應在2.5 h 附近的產率起伏比較大，為了得到更精確的反應時間，在2.5 h 附近取幾個新時間點，進行六組實驗測試。在其他反應條件不變的情況下，172 mg（1 mmol）對硝基芐氯，60 mg（1.5 mmol）NaOH，反應物料比（對硝基芐氯與次氯酸鈉的物質的量比）為1:2，即3 mL NaClO，反應溫度為90 ℃，在2.5 h 附近，更精確地考察反應時間對對硝基苯甲酸產率的影響，實驗結果如表13 所示。

表13 反應時間對對硝基苯甲酸產率的影響

表13 可知，合成對硝基苯甲酸的最佳時間是2.5 h，產率為98.5%。而且，只有當對硝基芐氯、NaOH 與次氯酸鈉物質的量之比為1:1.5:2 和在90 ℃的最佳條件下，這個時間點的對硝基芐氯轉化率和對硝基苯甲酸的產率才會達到最大。

在反應物對硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 60 mg（1.5 mmol），反應物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應2.5 h，考察反應溫度對對硝基苯甲酸產率的影響，實驗結果如表14 所示。

表14 反應溫度對間硝基苯甲酸產率的影響

研究發現，隨著反應溫度的上升，反應物產率先增加然后開始緩慢下降，該反應的最適宜溫度為90～95 ℃。當前面溫度小于90 ℃時，產率會比較低，是因為反應溫度較低時，它不足以能夠達到反應所需要的氧化活化能，導致部分分子未能活化。通過高效液相色譜分析反應在105 ℃條件下的樣品，發現樣品中有4%左右的副產物生成。這是由于當溫度過高時，即大于95 ℃時該體系產生的氧化副反應會加大，導致產率下降。

3.結論

本研究以硝基芐氯為原料，次氯酸鈉溶液為氧化劑在NaOH 堿性條件下一步氧化制備鄰/間/對三種硝基苯甲酸；并且對合成工藝進行了優化，相較于傳統的合成硝基苯甲酸的工藝，硝基芐氯一步氧化合成硝基苯甲酸的產率高，所得到的產物純度達97%以上，該工藝過程無廢酸及重金屬排放，反應過程安全。