補氣養(yǎng)陰活絡(luò)方聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期氣陰兩虛夾瘀證療效及對血清HIF-1、VEGF水平的影響

邊俊杰,張 磊,劉大川,黃小波

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院,北京 100053)

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者最常見的一類微血管并發(fā)癥,常導(dǎo)致患者出現(xiàn)視野缺損、視力下降、玻璃體出血等,嚴重者會導(dǎo)致視網(wǎng)膜牽拉性脫離而引起失明,其發(fā)病率呈逐年增高趨勢[1-2]。本病依據(jù)眼底血管損傷程度可分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR),其中NPDR以微血管瘤、視網(wǎng)膜出血、脂質(zhì)滲出為主要特點,當(dāng)出現(xiàn)異常新生血管增殖時,則病情進展為增殖期,此時對患者造成的傷害已難以逆轉(zhuǎn),治療難度較大[3-4]。既往研究證實,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠促進血管滲漏,誘導(dǎo)新生血管生成,在糖尿病視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮重要作用[5]。抗VEGF成為臨床治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的主流方式,但需重復(fù)多次向玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物,且僅對于中晚期糖尿病視網(wǎng)膜病變有效,故存在較大局限性。而在NPDR時期甚至在眼底微血管發(fā)生損傷前,患者視網(wǎng)膜已出現(xiàn)病理性改變,并對視功能產(chǎn)生不良影響,但目前西醫(yī)臨床較少有能夠干預(yù)視網(wǎng)膜早期階段損傷的有效措施[6]。因此探索NPDR時期潛在的治療方法,對延緩病情發(fā)展和保護患者視功能具有重要的臨床意義。多項研究表明,中醫(yī)藥配合西醫(yī)治療對糖尿病視網(wǎng)膜病變有著確切的療效,能夠緩解患者眼底病變癥狀,提高視力水平,延緩病情發(fā)展[7-8]。中醫(yī)學(xué)對糖尿病視網(wǎng)膜病變的認知早有記載,認為其病機主要為氣陰兩虛,瘀阻目絡(luò),加上肝腎虧虛,日久導(dǎo)致目竅失榮。基于上述對糖尿病視網(wǎng)膜病變機制的論述,本研究觀察了補氣養(yǎng)陰活絡(luò)方聯(lián)合常規(guī)西藥羥苯磺酸鈣治療NPDR氣陰兩虛夾瘀證患者的療效,并通過觀察血清VEGF、低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)水平的變化,探討其可能作用機制,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 NPDR參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[9]和《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》[10]診斷:存在2型糖尿病病史;眼底檢查發(fā)現(xiàn)有微動脈瘤、血管異常、視網(wǎng)膜出血等體征;眼底熒光素血管造影檢查證實存在視網(wǎng)膜病理改變。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[11],辨證為氣陰兩虛夾瘀證:主癥為視物模糊,目睛干澀;次癥為口干咽燥,神疲乏力,肢體麻木,面色晦暗,氣短懶言,便結(jié)尿赤;舌暗淡,有瘀斑或瘀點,脈細數(shù)或細澀。患者年齡18～75歲;均為單眼患病,視網(wǎng)膜病變分期為Ⅰ～Ⅲ期,均自愿入組并簽署書面知情同意書。

1.2排除標準 合并白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫落、青光眼、視神經(jīng)病變以及能夠影響眼底檢查的其他眼科疾病者;既往有眼外傷史或接受內(nèi)眼手術(shù)治療史者;PDR患者;合并腎、肝、心功能障礙者;合并各種急性或慢性感染性疾病者;合并糖尿病其他并發(fā)癥者;合并惡性腫瘤者;妊娠期、哺乳期患者;近期接受其他藥物臨床試驗者;對本研究藥物過敏者。

1.3一般資料 參照上述標準入選2020年12月—2021年12月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治的NPDR患者86例進行研究,治療干預(yù)過程遵守《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求。按照隨機數(shù)字表法將患者分為2組:觀察組43例,男23例,女20例;年齡22～73(61.5±4.1)歲;糖尿病病程3～16(9.1±1.3)年;視網(wǎng)膜病變分期:Ⅰ期24例,Ⅱ期14例,Ⅲ期5例。對照組43例,男24例,女19例;年齡21～73(61.9±4.3)歲;糖尿病病程3～17(9.3±1.2)年;視網(wǎng)膜病變分期:Ⅰ期23例,Ⅱ期15例,Ⅲ期5例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 2組均給予常規(guī)降糖方案治療:口服格列齊特緩釋片(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準字H20103045,規(guī)格:30 mg),60 mg/次,1次/d;口服鹽酸二甲雙胍(北京中惠藥業(yè)有限公司,國藥準字H19983069,規(guī)格:0.25 g),0.5 g/次,3次/d;若血糖仍控制不佳,則聯(lián)合皮下注射胰島素(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司,國藥準字H31020519,規(guī)格:10 mL∶400 IU),初始劑量2～4 IU,于每次用餐前15～30 min注射完畢,3次/d,后根據(jù)患者血糖控制情況調(diào)整胰島素的用量。對照組在以上治療基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣(南京長澳制藥有限公司,國藥準字H20030087,規(guī)格:0.5 g)口服,0.5 g/次,3次/d,連續(xù)服用3個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補氣養(yǎng)陰活絡(luò)方治療,處方:黃芪、黨參各25 g,麥冬、生地黃、枸杞、赤芍各20 g,茯苓、葛根、黃連、山藥、川芎、山茱萸、當(dāng)歸、丹參各15 g,白術(shù)、茜草、地龍各10 g,甘草6 g。隨證適當(dāng)加減用藥:視網(wǎng)膜滲出者加車前子、薏苡仁各15 g;眼底出血者加三七15 g;眼底機化膜者加雞內(nèi)金、牡蠣各10 g;腰膝酸軟者加莬絲子、杜仲各10 g。1劑/d,水煎,早晚飯后半小時服用,連續(xù)服用3個月。

1.5觀察指標 ①治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[12]對視物模糊、目睛干澀、口干咽燥、神疲乏力、肢體麻木等癥狀進行分級量化評分,其中“視物模糊”“目睛干澀”兩項癥狀分值0～6分,其余癥狀分值0～3分。分數(shù)越高,表示癥狀越嚴重。②治療前后分別使用國際標準視力表測定患者視力,并采用德國蔡司公司Humphrey750i視野計測定患者治療前后視敏度。③治療前后進行眼底熒光血管造影,記錄視網(wǎng)膜循環(huán)時間、血管滲漏面積、毛細血管無灌注區(qū)面積及微血管瘤個數(shù)。④采集患者治療前后晨起空腹肘靜脈血,采用ELISA法測定血清HIF-1和VEGF水平。⑤治療后參照文獻[12]評估臨床療效。顯效:治療后視力表檢測結(jié)果提高4行以上,或視力恢復(fù)至1.0以上,眼底出血量、滲出量及視網(wǎng)膜微血管瘤由治療前()改善至(),或由治療前()改善至(+),或由治療前(+)改善至完全消失,其中以上指標中的任2項達到要求,視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間顯著縮短,視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)減少,黃斑水腫、血管滲漏顯著緩解;有效:治療后視力表檢測結(jié)果提高2行以上,眼底出血量、滲出量及視網(wǎng)膜微血管瘤由治療前由()改善至(),或由治療前()改善至(+),或由治療前(+)改善至完全消失,其中以上指標中有至少1項達到要求,視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間縮短,視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)有減少,黃斑水腫、血管滲漏有緩解;無效:治療后以上各項指標改善未達到有效標準;惡化:治療后視力表檢測結(jié)果降低2行以上,視網(wǎng)膜發(fā)生新生血管等增殖性改變,血管滲漏、視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)面積增加,黃斑水腫加劇。顯效+有效=總有效。⑥統(tǒng)計2組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)證候積分比較 2組治療3個月后視物模糊、目睛干澀、口干咽燥、神疲乏力、肢體麻木評分均明顯降低(P均<0.05),且觀察組治療后各項評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期氣陰兩虛夾瘀證患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.22組視力和視敏度比較 2組治療3個月后視力和視敏度均明顯升高(P均<0.05),且觀察組治療后均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期氣陰兩虛夾瘀證患者視力和視敏度比較

2.32組眼底指標檢查結(jié)果比較 2組治療3個月后視網(wǎng)膜循環(huán)時間、血管滲漏面積、毛細血管無灌注區(qū)面積及微血管瘤個數(shù)均明顯降低(P均<0.05),且觀察組治療后均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期氣陰兩虛夾瘀證患者眼底指標檢查結(jié)果比較

2.42組血清HIF-1和VEGF水平比較 2組治療3個月后血清HIF-1和VEGF水平均明顯降低(P均<0.05),且觀察組治療后均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期氣陰兩虛夾瘀證患者血清HIF-1和VEGF水平比較

2.52組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期氣陰兩虛夾瘀證患者治療3個月后臨床療效比較 例(%)

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間,觀察組發(fā)生惡心、嘔吐、皮疹各1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.0%(3/43);對照組發(fā)生惡心2例,嘔吐1例,皮疹2例,食欲減退1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為13.9%(6/43)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組不良反應(yīng)癥狀均較輕,未影響臨床試驗正常進行。

3 討 論

糖尿病視網(wǎng)膜病變主要是指受長期高血糖及糖尿病相關(guān)異常因素的影響,發(fā)生的以視網(wǎng)膜微血管損傷為主要特征的慢性進行性視力損害疾病,眼科檢查可見新生血管、視網(wǎng)膜滲出、視網(wǎng)膜水腫及微靜脈擴張等病理改變,患者大多自覺雙目干澀、視物模糊、視力下降等,若治療不及時可引起增生性病理改變,甚至?xí)蛞暰W(wǎng)膜脫落而導(dǎo)致失明[13]。近年來隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的巨大改變,糖尿病逐漸成為全球性的重大公共衛(wèi)生問題之一。隨著胰島素等降糖藥物的普遍使用,糖尿病病情雖得到有效控制,但糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率卻呈明顯升高的趨勢,現(xiàn)已成為主要的致盲病因之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為,糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生起始于視網(wǎng)膜內(nèi)毛細血管病變,尤其當(dāng)微小血管通透性發(fā)生改變后,視網(wǎng)膜血管屏障功能受損,導(dǎo)致血管異常新生,血管內(nèi)皮細胞缺氧缺血,視網(wǎng)膜微血管瘤形成,毛細血管與小動脈閉合,最終導(dǎo)致新生血管增殖,玻璃體增生出血,嚴重者可致盲[14]。VEGF是導(dǎo)致血管滲透性增加和誘導(dǎo)新生血管生成的關(guān)鍵性因子,糖尿病視網(wǎng)膜病變患者VEGF水平顯著升高,且NPDR患者VEGF水平明顯高于PDR患者,這說明VEGF水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度呈正相關(guān)[15]。HIF-1是參與機體應(yīng)答缺氧環(huán)境的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,在高血糖缺氧環(huán)境下,其表達水平異常升高,間接促進VEGF轉(zhuǎn)錄活性增強,與VEGF共同影響血管內(nèi)皮通透性,促進糖尿病視網(wǎng)膜病變病情發(fā)生和發(fā)展[16]。

NPDR是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的早期階段,以血管通透性增加及毛細血管阻塞為主要特征,眼底檢查可見視網(wǎng)膜滲出、出血及微動脈瘤,此階段給予及時有效的治療可有效逆轉(zhuǎn)病情發(fā)展。羥苯磺酸鈣是臨床治療NPDR常采用的藥物之一,該藥物是一種毛細血管保護劑,能夠有效調(diào)節(jié)微血管壁生理功能,降低毛細血管通透性,降低血液高黏滯性,抑制新生血管生成,有助于改善NPDR血液微循環(huán)。本研究中,對照組在降糖治療基礎(chǔ)上給予羥苯磺酸鈣治療后,患者視力、視敏度、眼底指標檢查結(jié)果均有改善,血清VEGF水平、HIF-1水平降低,治療總有效率為76.7%,證實了羥苯磺酸鈣治療NPDR的有效性。但長期使用羥苯磺酸鈣易產(chǎn)生較多不良反應(yīng),因此臨床仍需繼續(xù)探索研究出一種療效確切且安全性高的治療NPDR的方案。

NPDR歸屬中醫(yī)“視瞻昏渺”“消渴目病”等疾病范疇。消渴是導(dǎo)致本病發(fā)生的主要原因,而消渴病以陰虛燥熱為主要病機,陰液虧損不能充分濡潤目睛,當(dāng)陰損及氣時則表現(xiàn)為氣陰兩虛,氣虛導(dǎo)致血液運行無力,血液阻滯于目睛內(nèi),極易誘發(fā)出血。另外,瘀血阻滯目絡(luò),久而化熱,加上受消渴燥熱影響,虛火煎灼目絡(luò),血液離經(jīng)成瘀,進一步加重血瘀,嚴重者可演變成滲出,引起視物模糊或失明。因此,氣陰兩虛、血絡(luò)瘀阻是NPDR的主要病機,治宜采用益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀之法。補氣養(yǎng)陰活絡(luò)方中黃芪、黨參、麥冬、山藥共為君藥,其中黃芪固表益氣、利水消腫;黨參補中益氣、養(yǎng)血生津;麥冬養(yǎng)陰生津;山藥補腎固精;以上四藥合用,彰顯補中益氣、養(yǎng)陰生津之功。枸杞、黃連、丹參、茜草共為臣藥,枸杞補腎固精;黃連清熱瀉火,與補氣益氣之藥合用,能治血熱妄行;丹參、茜草活血祛瘀、涼血止血。生地黃、赤芍、茯苓、葛根、川芎、山茱萸、當(dāng)歸、白術(shù)、地龍共為佐藥,生地黃滋陰潤燥、涼血止血;赤芍清熱涼血、散瘀止痛;茯苓、白術(shù)健脾補氣、燥濕利水;山茱萸、葛根養(yǎng)陰生津;川芎活血化瘀、行氣止痛;當(dāng)歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛;地龍祛瘀通絡(luò)。甘草調(diào)和諸藥為使藥。諸藥合而成方,共奏益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪有效成分能夠上調(diào)Nrf2水平,下調(diào)NF-κB水平,減輕氧化應(yīng)激損傷,對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜具有保護作用[17];黨參能夠降血糖,延緩糖尿病病情發(fā)展[18];麥冬具有降血糖、抗血栓、改善局部微循環(huán)、增強機體免疫力的作用[19];山藥具有降血糖、調(diào)血脂、抗氧化及調(diào)節(jié)機體免疫力的作用[20];枸杞能夠有效改善高血糖應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,緩解視網(wǎng)膜衰老,抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變由NPDR向PDR進展[21];丹參具有抑制血小板凝聚、抗凝血、抗氧化、降血糖、調(diào)節(jié)機體免疫力的作用[22];茯苓具有降血糖、抗氧化、調(diào)節(jié)機體免疫力的作用[23];葛根具有促進血管擴張、抑制血栓形成、改善局部血液微循環(huán)及降血糖的作用[24];黃連具有抗氧化、抗炎、降血糖、抗血小板聚集的作用[25];山茱萸具有降血糖、調(diào)控視黃醇、抗炎等作用[26]。

本研究中觀察組患者治療后各項中醫(yī)證候積分、視力水平、視敏度檢測結(jié)果、眼底指標檢查結(jié)果、HIF-1、VEGF改善情況均優(yōu)于對照組,臨床總有效率高于對照組,2組藥物不良反應(yīng)均較輕。提示補氣養(yǎng)陰活絡(luò)方聯(lián)合羥苯磺酸鈣可能通過降低HIF-1、VEGF表達,快速緩解臨床癥狀,促進視力恢復(fù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。