間質性肺疾病患者中醫證型與呼吸困難程度、肺功能的相關性研究

羅 雪,孫 放,張美怡,肖鍶瑤,于 洋,樊佳佳,閆家馨,張紓難,韓桂玲

(1.北京中醫藥大學研究生院,北京 100029;2. 國家呼吸醫學中心/呼吸和共病全國重點實驗室/國家呼吸疾病臨床研究中心/中國醫學科學院呼吸病學研究院/中日友好醫院呼吸中心中醫肺病一部,北京 100029;3. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院,上海 201203;4. 陜西省中醫醫院,陜西 西安 710003)

間質性肺疾病(interstitial lung diseases,ILD)是一組病變特征、臨床特征均相似的疾病總稱,其以咳嗽與逐漸加重的呼吸困難為特征,西醫主要以吸氧、肺康復、藥物等對癥治療,尚無根治方法。中醫將ILD歸屬于“肺痿”“肺痹”的范疇,在中醫辨證論治理論的指導下給予中醫中藥治療可減少ILD患者呼吸困難急性加重次數,改善其生活質量。但目前臨床開展的中醫藥治療ILD的研究中,缺少西醫客觀評價指標,也缺少中醫證候與肺功能、呼吸困難程度評價指標相關的研究。呼吸困難問卷(mMRC)與肺功能檢查能夠較好地評估患者的呼吸困難程度及肺功能,故本研究通過橫斷面調查,探討了ILD患者中醫證型特點及與mMRC分級、肺功能之間的相關性,以期將中醫四診信息與西醫評價指標相結合,為中醫辨證論治ILD提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1診斷標準 參照2013年美國胸科學會與歐洲呼吸學會(ATS/ERS)《特發性間質性肺炎國際多學科分類新標準》[1]、2016年《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[2]、2018年《普通型間質性肺炎病理診斷中國專家共識(草案)》[3]、2018年《非特異性間質性肺炎病理診斷中國專家共識(草案)》[4],結合患者既往病史和臨床表現診斷。既往病史包括吸煙史、藥物應用史、職業或環境暴露史、寵物嗜好或接觸史等。臨床表現包括以下幾點:①進行性加重的咳嗽、呼吸困難;②伴通氣功能障礙和彌散功能障礙,低氧血癥,影像學出現雙肺彌漫性病變;③查體多數患者雙下肺可聞及吸氣末爆裂音(velcro啰音),多數患者可見杵狀指(趾),終末期可出現缺氧發紺、肺動脈高壓、肺心病等征象。

1.2中醫辨證分型標準 參照《彌漫性間質性肺疾病的中醫證候診斷標準(2012版)》[5]、2017年國家中醫藥管理局發布的《肺痿(肺纖維化)中醫診療方案》、《特發性肺纖維化中醫證候診斷標準(2019版)》[6]擬定,將中醫主證分為肺氣虛證、肺腎氣虛證、陰虛肺燥證、肺腎氣陰兩虛證,中醫兼證分為痰濕證、痰熱證、血瘀證。

1.3納入標準 ①符合ILD西醫診斷標準;②年齡≥18歲;③患者可自主描述身體癥狀、有條件采集中醫四診信息;④患者同意接受調查;⑤所需主要病歷資料記錄完整。

1.4排除標準 ①病情嚴重,無法對話或采集四診信息者;②因精神神志障礙、智力障礙、語言等因素而影響資料收集者;③目前有明顯的非ILD之臨床癥狀、體征而影響證候類型確定者。

1.5病例來源 采集2022年1月—2023年3月就診于中日友好醫院中醫肺病一部門診及病房、呼吸與危重癥醫學科三部病房診斷為ILD(診斷名稱主要包括間質性肺疾病、間質性肺病、間質性肺炎、肺纖維化、肺間質纖維化、肺痿、肺痹等)的患者資料。本研究經中日友好醫院倫理委員會審核批準(批號:2022-NHLHCRF-LX-01-0308)。

1.7研究方法 使用ILD臨床病例報告表收集入選患者的一般情況、中醫四診信息、mMRC分級、近期肺功能檢查數據[用力肺活量占預計值百分比(FVC%pred)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)、肺一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO SB%pred)]、西醫最終診斷等,并對患者肺功能的限制性通氣功能、阻塞性通氣功能、彌散功能進行分級。分析不同西醫診斷類別的ILD患者中醫證型分布特點,比較不同中醫證型患者mMRC分級、肺功能及肺功能分級。

2 結 果

2.1一般資料 納入ILD患者203例,其中男118例(59.1%),女85例(40.9%);年齡25～88(62.8±12.2)歲;體質指數(24.07±3.51)kg/m2;有吸煙史者72例(35.5%),吸煙指數為(716.64±528.72)年支。

2.2西醫最終診斷及性別分布情況 根據西醫臨床診斷,最終將ILD分為4類:其中結締組織病相關ILD 66例(32.5%),男27例,女39例;特發性肺纖維化22例(10.8%),男17例,女5例;其他已知原因及特發性ILD(除結締組織病相關ILD以外的已知原因ILD及特發性肺纖維化以外的特發性ILD)43例(21.2%),男24例,女19例;不便分類的ILD(肉芽腫性ILD、其他ILD或無明確分類診斷)72例(35.5%),男50例,女22例。不同西醫診斷患者的性別分布差異有統計學意義(2=15.236,P=0.002),其中特發性肺纖維化患者中男性占比較高,結締組織病相關ILD患者中女性占比較高。

2.3中醫證型分布情況 主證中肺氣虛證95例(46.8%),陰虛肺燥證47例(23.2%),肺腎氣虛證35例(17.2%),肺腎氣陰兩虛證26例(12.8%);兼證中血瘀證138例(68.0%),痰濕證78例(38.4%),痰熱證39例(19.2%)。經2檢驗兩兩比較,肺腎氣陰兩虛證兼痰濕證較陰虛肺燥證兼痰濕證占比高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 間質性肺疾病患者中醫主證與兼證分布情況 例(%)

2.4mMRC分級及肺功能 mMRC分級0級56例(27.6%),1級49例(24.1%),2級59例(29.1%),3級28例(13.8%),4級11例(5.4%)。納入的203例患者中,有190例患者獲取了FEV1/FVC數據,189例患者獲取了FVC%pred、FEV1%pred、DLCO SB%pred數據。其中FVC%pred (82.70±22.77)%,FEV1%pred(82.61±22.81)%,FEV1/FVC(81.99±11.36)%,DLCO SB%pred(58.86±20.68)%;肺功能分級:無限制性通氣功能障礙 108例(53.2%),輕度限制性通氣功能障礙49例(25.9%),中重度限制性通氣功能障礙32例(15.8%);無阻塞性通氣功能障礙116例(57.1%),輕度阻塞性通氣功能障礙65例(34.4%),中重度阻塞性通氣功能障礙8例(3.9%);無彌散功能障礙35例(17.2%),輕度彌散功能障礙55例(27.1%),中度彌散功能障礙57例(28.1%),重度彌散功能障礙42例(20.7%)。

2.5不同西醫診斷類別患者的中醫證型分布情況不同西醫診斷類別患者中醫主證和痰濕證分布情況差異均無統計學意義(P均>0.05),不同西醫診斷類別患者痰熱證、血瘀證分布情況差異均有統計意義(2=10.318,P=0.016;2=10.137,P=0.017);2檢驗兩兩比較,特發性肺纖維化與結締組織病相關ILD患者中痰熱證占比差異有統計學意義(P<0.05),特發性肺纖維化患者占比更高;結締組織病相關ILD與不便分類的ILD患者中血瘀證占比差異有統計學意義(P<0.05),結締組織病相關ILD患者占比更高。見表2。

表2 間質性肺疾病不同西醫診斷類別患者的中醫證型分布情況 例(%)

2.6不同中醫證型患者mMRC分級情況比較 不同中醫主證患者mMRC分級分布情況比較差異有統計學意義(H=38.799,P<0.001);痰濕證及痰熱證患者mMRC分級分布情況比較差異均無統計學意義(Z=0.020,P=0.889;Z=0.170,P=0.680),是否兼有血瘀證患者mMRC分級分布情況比較差異有統計學意義(Z=8.333,P=0.004);秩和檢驗兩兩比較,肺氣虛證與肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證患者mMRC分級分布情況比較差異均有統計學意義(P均<0.001), 陰虛肺燥證與肺腎氣虛證患者mMRC分級分布情況比較差異也有統計學意義(P<0.001)。見表3。

表3 間質性肺疾病不同中醫證型患者mMRC分級情況比較 例(%)

2.7不同中醫證型患者肺功能指標比較 不同中醫主證患者的FVC%pred、FEV1%pred、DLCO SB%pred總體比較差異均有統計學意義(P均<0.05), FEV/FVC總體比較差異無統計學意義(P>0.05); 有無痰熱證及痰濕證患者的FVC%pred、FEV1%pred、FEV/FVC、DLCO SB%pred比較差異均無統計學意義(P均>0.05);有無血瘀證患者的FVC%pred、FEV1%pred、DLCO SB%pred比較差異均有統計學意義(P均<0.05),FEV/FVC比較差異無統計學意義(P>0.05)。方差分析兩兩比較,肺氣虛證和陰虛肺燥證患者的FVC%pred與肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證患者比較差異均有統計學意義(P均<0.05);肺氣虛證患者的FEV1%pred與肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證患者比較差異均有統計學意義(P均<0.05),陰虛肺燥證患者的FEV1%pred與肺腎氣虛證患者比較差異有統計學意義(P<0.05);肺氣虛證患者的DLCO SB%pred與陰虛肺燥證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證患者比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表4。

2.8不同中醫證型患者肺功能分級情況比較 不同中醫主證患者的限制性通氣功能分級和彌散功能分級比較差異均有統計學意義(H=18.577,P<0.001;H=11.237,P=0.011),阻塞性通氣功能分級比較差異無統計學意義(H=3.500,P=0.321);痰濕證及痰熱證患者的限制性通氣功能分級、阻塞性通氣功能分級、彌散功能分級比較差異均無統計學意義(P均>0.05);血瘀證患者的限制性通氣功能分級及彌散功能分級比較差異均有統計學意義(Z=2.843,P=0.004;Z=2.890,P=0.004),阻塞性通氣功能分級比較差異無統計學意義(P>0.05)。秩和檢驗兩兩比較,肺氣虛證、陰虛肺燥證患者的限制性通氣功能分級與肺腎氣虛證患者比較差異均有統計學意義(P均<0.05),肺氣虛證患者的彌散功能分級與肺腎氣虛證患者比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5及表6。

表5 間質性肺疾病不同中醫主證患者肺功能分級情況比較 例(%)

表6 間質性肺疾病不同中醫兼證患者肺功能分級情況比較 例(%)

3 討 論

本研究發現納入的ILD患者以中老年人居多,男性稍多于女性,大部分患者體重正常或偏重,mMRC分級以0～2級居多,大部分患者限制性通氣功能障礙及阻塞性通氣功能障礙較輕,而大部分患者存在彌散功能障礙(輕、中、重度均有);在西醫診斷中,有32.5%的患者屬于結締組織病相關ILD,不便分類的ILD占35.5%;特發性肺纖維化患者中男性占比更高,有研究表明吸煙或曾經吸煙與特發性肺纖維化的發病相關[8],故分析男性占比高可能與男性患者中吸煙者較多有關。女性患者結締組織病相關ILD占比更高,此與黃莎等[9]和趙穩等[10]的研究相符。

在中醫證型分布中,肺氣虛證占比最高,其次為陰虛肺燥證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證。肺為華蓋,主一身之表,肺氣虧虛則衛表不固,易受外邪侵襲。《名醫執掌》中言:“夫肺居至高之上,主持諸氣…… 外主皮毛,司腠理開闔,衛護一身,如天之覆物,體之至輕清者也。”外邪侵襲,肺最先受邪,從而出現肺氣虧虛之證,故在疾病初始時,以肺氣虛為首要表現。兼證中,有68.0%的患者兼有血瘀證,有38.4%的患者兼有痰濕證。現代醫家認為,無論是將ILD歸屬“肺痹”還是“肺痿”,由于氣滯、痰濁等邪氣存在,終會導致肺絡痹阻、血瘀[11],故不同主證中均可見到血瘀證。另外肺主一身之氣,腎主納氣,肺腎之氣不足多伴有脾氣不足,脾為生痰之源,脾氣不足則運化失司,痰濁內生,可見痰濕證,故在肺氣虛證與肺腎氣陰兩虛證中更多見痰濕證。

不同西醫診斷類別中,中醫主證與痰濕證分布情況差異無統計學意義,而痰熱證與血瘀證分布情況差異有統計學意義;兩兩比較分析,特發性肺纖維化較結締組織病相關ILD患者痰熱證占比更高,結締組織病相關ILD較不便分類的ILD患者血瘀證占比更高。ILD雖在西醫診斷上可分為多種疾病,但因其咳嗽、呼吸困難等表現,在中醫中都可歸為“肺痿”“肺痹”之屬。中醫學認為“同病異治、異病同治”,同種疾病可出現不同的病機,不同的疾病可出現相同的病機,故ILD不同西醫診斷類別患者中醫主證分布情況類似正是同病異治、異病同治的體現。特發性肺纖維化是持續進展的肺間質病變,患者多有吸煙史,中醫認為煙草灼燒后性溫燥,易損傷陰津形成火熱之邪,熱邪煎灼津液煉液成痰,痰濁阻滯氣血運行無力,肺葉失于濡潤而形成肺痿[12],所以特發性肺纖維化中痰熱證占比較高,治療此類患者可適當加入清熱化痰之品。結締組織病相關ILD患者多兼有皮膚麻木、粗糙,關節疼痛、屈伸不利,肌肉疼痛等表現,與中醫中瘀血阻滯肌膚、肌肉形成的麻木、刺痛等類似,且部分風濕免疫疾病可歸屬中醫“痹病”范疇,內經中言“風寒濕三氣雜至,合而為痹”,風寒濕之邪阻滯,氣血運行不暢,血液停滯易形成血瘀之邪,所以結締組織病相關ILD的血瘀證候相對明顯。張文瑞等[13]的研究也認為結締組織病相關ILD中除虛證外,血瘀證比例很高。結締組織病本身也呈現出血瘀的特點,例如系統性紅斑狼瘡具有關節、肌肉疼痛,易形成血栓等特征,任妮娜等[14]認為其是由于感受邪毒,阻滯氣機,氣血不暢而形成血瘀,疾病遷延日久或失治誤治,導致久病入絡,加重瘀血,血瘀之證貫穿疾病始終。

不同中醫主證及血瘀證患者的mMRC分級分布情況差異有統計學意義,且肺氣虛證與肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證患者mMRC分級分布情況和陰虛肺燥證與肺腎氣虛證患者mMRC分級分布情況差異均有統計學意義,結合肺氣虛證與陰虛肺燥證患者mMRC評分多處在0～1級,肺腎氣虛證與肺腎氣陰兩虛證患者mMRC評分多分布在2～4級,說明辨證為肺氣虛證與陰虛肺燥證患者的呼吸困難程度較肺腎氣虛證與肺腎氣陰兩虛證患者輕。提示當病位局限于肺臟時,肺之宣降失司,肺主呼吸功能失常,患者可出現氣喘,但由于腎氣未虛,吸入之氣還可下納于腎,故患者多于活動后出現氣喘;當久病及腎、腎氣虧虛時,腎不納氣,肺之肅降失常,氣無根而浮于上,故患者可動則氣喘,甚至靜坐時也可作喘。血瘀為有形之邪,其相較痰濕與痰熱更加黏稠,對氣血阻滯更為嚴重,故當瘀血停滯胸脅或瘀阻肺絡,肺失宣降則咳喘更重。

不同中醫主證患者的肺功能指標和不同中醫主證患者的肺功能分級情況顯示,肺氣虛證與陰虛肺燥證患者的FVC%pred、FEV1%pred較肺腎氣虛證、肺腎氣陰氣虛證患者高,且患者的限制性通氣功能、彌散功能優于肺腎氣虛證與肺腎氣陰兩虛證患者。痰熱證、痰濕證、血瘀證患者的肺功能指標和肺功能分級情況顯示,兼有血瘀證的患者FVC%pred、FEV1%pred、DLCO SB%pred低于沒有血瘀證的患者,且患者的限制性通氣功能及彌散功能低于沒有血瘀證的患者。

綜合上述結果,中醫主證中肺氣虛證、陰虛肺燥證患者的mMRC分級、限制性通氣功能、彌散功能都優于肺腎氣虛證和肺腎氣陰兩虛證患者,兼有血瘀證的患者mMRC分級、限制性通氣功能、彌散功能較沒有血瘀證的患者差。肺氣虛證、陰虛肺燥證為一組,肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證為一組,呈現出癥狀由輕到重的趨勢,兼有血瘀證的患者呼吸困難情況重于沒有血瘀證的患者,mMRC分級分布、肺功能數值分布、肺功能分級分布均呈現出以上趨勢,說明mMRC分級、肺功能數值、肺功能分級具有良好的同質性。中醫辨證及分型為中醫學對疾病診斷的一大特征,其通過綜合患者癥狀、體征及醫者采集的信息做出判斷;mMRC分級源于現代醫學,其完全依據患者癥狀進行程度分級;肺功能是由現代醫學設備所測出的客觀指標,這三者所得出的結論基本一致或呈現相似的趨勢,說明中醫證型能較好地反映患者的呼吸困難情況,并與mMRC分級、肺功能在對患者呼吸困難輕重程度的評估上具有正相關性,在一定程度上這三者可相互參考、相互反映。

中醫學認為氣喘、呼吸困難初期時多為實證,可能由于外邪犯肺或痰濁阻肺,致肺氣不能斂降;隨著病情進展肺氣漸虛,肺主氣司呼吸功能不足,而出現氣喘、短氣不能續接等肺氣虛表現;而久病及腎,腎主納氣,咳喘日久損傷腎臟,可出現腎氣虛的動則氣喘表現,呈現出由實證逐漸轉為虛證或虛實夾雜證,久病由肺入腎的特點。當出現腎氣虛時,患者的咳喘癥狀更為嚴重。結合本研究內容,可推測ILD患者的中醫病位呈現出肺 → 腎的趨勢,肺氣虛證及陰虛肺燥證屬ILD的輕癥,肺腎氣虛證與肺腎氣陰兩虛證屬ILD的重癥,隨著腎氣的虧虛,呼吸困難程度逐漸加重。在伴有血瘀證的患者中,mMRC分級相對高于不伴有血瘀證的患者。有研究認為肺間質分布于肺實質之間,包括結締組織、淋巴管等,具有連接、充填、營養的作用,類似于中醫三焦腠理之處[15]。而腠理亦為干血產生之處,“干血”即瘀血,與現代醫學中細胞外基質沉積有相似之象。肺纖維化存在“肺絡干血”這一特點,故兼血瘀的患者呼吸困難較為明顯。

綜上,中醫證型、mMRC分級、肺功能在評估ILD患者呼吸困難程度上具有較好的同質性,能夠相互參考、相互反映,可為今后中醫辨證論治ILD提供一定理論依據。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。