黃芪桂枝五物加味湯聯(lián)合甲鈷胺治療紫杉醇化療后周圍神經(jīng)病變療效觀察

李尚朋,齊 婧,高杰紅,王 奇,王 茂,吳少鋒,代引海

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽 712000;2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)

紫杉醇化療是臨床治療癌癥的一線治療手段,但是其在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時,也會影響正常細(xì)胞,導(dǎo)致骨髓抑制、變態(tài)反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變等[1]。目前,在骨髓抑制和變態(tài)反應(yīng)相繼擁有了成熟的治療預(yù)防方案后,周圍神經(jīng)病變成為了紫杉醇化療的最主要的劑量限制性不良反應(yīng),并且其發(fā)病率極高,最高可達(dá)83%,其中Ⅲ～Ⅳ級約占2%～33%[2-3]。目前臨床上對于有神經(jīng)性疼痛癥狀的患者,一般使用甲鈷胺來緩解癥狀。甲鈷胺是對神經(jīng)組織具有特殊的親和力的內(nèi)源性輔酶,具有修復(fù)受損神經(jīng)、加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度、改善肢體疼痛等作用,被普遍用于治療紫杉醇化療引起的周圍神經(jīng)病變,能有效減輕疼痛[4-5]。中醫(yī)學(xué)中沒有周圍神經(jīng)病變這一術(shù)語,根據(jù)其臨床癥狀,可歸屬于“血痹”的范疇。黃芪桂枝五物湯是治療血痹的經(jīng)典方,可有效減輕化療所致周期神經(jīng)病變[6-7]。本課題組根據(jù)長期臨床經(jīng)驗,在原方基礎(chǔ)上加大黃芪用量并進行化裁組成黃芪桂枝五物加味湯用于紫杉醇化療后周圍神經(jīng)病變的治療,旨在為化療后周圍神經(jīng)病變的治療提供更有效的方案。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者經(jīng)臨床病理學(xué)診斷為惡性腫瘤,估計生存期3個月以上;②紫杉醇化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變表現(xiàn),病變分級為Ⅰ～Ⅲ級(世界衛(wèi)生組織制定的周圍神經(jīng)病變分級標(biāo)準(zhǔn));③體力狀況ECOG評分0～3分;④年齡18～85歲;⑤觀察期間未行放療等其他特殊治療;⑥均接受隨訪;⑦受試者自愿接受治療并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①有心、肝、腎、造血等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;②過敏體質(zhì)者以及對多種藥物過敏者或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏者;③資料不全者;④其他原因?qū)е律窠?jīng)病變者;⑤精神疾病和認(rèn)知功能障礙者;⑥正在參加其他藥物實驗者;⑦妊娠、哺乳期婦女。

1.3一般資料 本研究通過陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會審查批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號:SZEFYIEC-KYPJ-2022004),從2021年9月—2022年9月在該院腫瘤乳腺外科住院治療的惡性腫瘤患者中入選96例,其中男15例,女81例;年齡22～85歲。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為加味湯組35例、原湯組32例和對照組29例,3組組患者性別、年齡、治療前周圍神經(jīng)病變分級、體力狀況ECOG評分、卡氏功能狀態(tài)(KPS)評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05) 。見表1。

表1 3組紫杉醇化療后周圍神經(jīng)病變患者一般情況比較

1.4治療方法

1.4.1對照組 口服甲鈷胺片(華北制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20031126,規(guī)格:0.5 mg×20片),0.5 mg/次,3次/d,連續(xù)服用14 d。

1.4.2加味湯組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用黃芪桂枝五物加味湯。組方:黃芪40 g、桂枝12 g、炒白芍20 g、當(dāng)歸12 g、川芎12 g、雞血藤30 g、豨薟草40 g、威靈仙6 g、菟絲子15 g、秦艽15 g、生甘草5 g,由陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科提供。1劑/d,水煎400 mL,早晚分服,連續(xù)服用14 d。

1.4.3原湯組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用黃芪桂枝五物湯。組方:黃芪9 g、桂枝9 g、炒白芍9 g、生姜18 g、大棗4顆,由陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科提供。1劑/d,水煎400 mL,早晚分服,連續(xù)服用14 d。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1周圍神經(jīng)病變分級 根據(jù)感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)和深部腱反射受損程度分為5級。0級:正常;Ⅰ級:深層腱反射消失或者感覺異常(包括針刺感),但不影響功能;Ⅱ級:客觀感覺喪失或感覺異常(包括針刺感),影響功能,但不影響日常生活;Ⅲ級:感覺喪失或者感覺異常影響了日常生活;Ⅳ級:永久的感覺喪失,導(dǎo)致功能障礙[8]。

1.5.2體力狀況 采用ECOG評分來評估患者的體力狀態(tài),了解患者一般健康狀況和對治療的耐受能力。0分:活動能力正常,與起病前無任何差異;1分:能自由走動及從事輕體力活動;2分:能自由走動及生活自理,但已喪失工作能力,日間不少于一半時間可以起床活動;3分:生活僅能部分自理,日間一半以上時間臥床或坐輪椅;4分:臥床不起,生活不能自理;5分:死亡[9]。

1.5.3身體功能狀態(tài) 采用KPS評分來評估患者的身體功能狀態(tài),采用0～100分計分法。100分:正常,無癥狀和體征;90分:能進行正?；顒?有輕微癥狀和體征;80分:勉強進行正?；顒?有癥狀或體征;70分:生活能自理,但不能維持正常生活和工作;60分:生活能大部分自理,偶爾需要別人幫助;50分:常需要人照料;40分:生活不能自理,需要特別照顧和幫助;30分:生活嚴(yán)重不能自理;20分:需要住院和積極的支持治療;10分:臨近死亡;0分:死亡。

1.5.4安全性 治療前、治療7 d和治療14 d后分別檢測心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能,并記錄治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.13組患者治療前后周圍神經(jīng)病變分級比較 3組治療后周圍神經(jīng)病變分級均較治療前明顯改善(P均<0.05),治療后3組間周圍神經(jīng)病變分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 3組紫杉醇化療后周圍神經(jīng)病變患者治療前后周圍神經(jīng)病變分級情況比較 例(%)

2.23組患者治療前后ECOG評分比較 3組治療后ECOG評分均較治療前明顯改善(P均<0.05),治療后3組間ECOG評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.33組患者治療前后KPS評分比較 治療后加味湯組、原湯組和對照組KPS評分均較治療前明顯改善(P均<0.05),對照組KPS評分無明顯變化(P>0.05)。治療后加味湯組、原湯組KPS評分與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.211,P=0.027;Z=2.541,P=0.011),加味湯組與原湯組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.131,P=0.896)。見表4。

表4 3組紫杉醇化療后周圍神經(jīng)病變患者治療前后KPS評分比較[M(Q1,Q3),分]

2.43組臨床療效比較 3組治療總有效率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表5 3組紫杉醇化療后周圍神經(jīng)病變患者治療14 d后臨床療效比較 例(%)

2.53組治療安全性比較 3組患者治療中未出現(xiàn)不良反應(yīng),肝腎功能等檢查均無異常。

3 討 論

周圍神經(jīng)病變患者本體感覺纖維和溫度感覺纖維以及針刺感覺纖維通常會對稱的喪失感覺,感覺神經(jīng)電位(SNAP)幅度降低或缺失,神經(jīng)傳導(dǎo)速度可能出現(xiàn)降低[10-11]。臨床主要表現(xiàn)為對稱性的、從肢體遠(yuǎn)端開始的感覺異常、感覺障礙以及神經(jīng)性疼痛,包括刺痛、麻木、異常性疼痛、痛覺過敏以及對溫度變化的過度敏感[12],嚴(yán)重時可發(fā)展為長期的、不可逆的周圍神經(jīng)損傷,被迫停止化療。Seretny等[13]的研究表明,在接受紫杉醇化療的患者中,周圍神經(jīng)病變通常在給藥后24～72 h內(nèi)發(fā)生,發(fā)生率約為70.8%,且化療結(jié)束后,周圍神經(jīng)病變可繼續(xù)發(fā)展并惡化,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

目前周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機制尚不明確,可能與體內(nèi)神經(jīng)纖維萎縮、神經(jīng)生長因子表達(dá)下調(diào)、脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)損傷、軸突病變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激水平改變、腸道菌群改變、瞬時受體電位通道的激活等有關(guān)[14-20]。臨床針對化療所致周圍神經(jīng)病變尚無有確切有效證據(jù)支撐的治療藥物或方法。西醫(yī)主要以非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、神經(jīng)保護劑、降低化療藥物劑量、延長滴注時間、輔以免疫調(diào)節(jié)劑等干預(yù),但療效不佳。

紫杉醇所致周圍神經(jīng)病變與機體“虛、瘀”有關(guān)?；熕幬餅橛行沃?耗傷人體陽氣,加之機體本就虛弱,致使陽氣無力推動血液運行而產(chǎn)生瘀血,氣虛血瘀致使氣機運動不暢,無以濡養(yǎng)肌肉、筋脈,從而導(dǎo)致肢體、筋肉、關(guān)節(jié)麻木疼痛等癥狀。本課題組以主治“血痹”的經(jīng)典古方黃芪桂枝五物湯為基礎(chǔ)組成新方。該方劑原方中黃芪益氣溫陽,桂枝溫經(jīng)通痹,二者相伍振奮衛(wèi)陽、固表而不留邪;芍藥養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止痛;生姜溫中、散寒;大棗補脾益氣,以資黃芪、芍藥之功,與生姜為伍能和營衛(wèi)。五味藥配伍使衛(wèi)陽振,營衛(wèi)調(diào),則氣血得行,經(jīng)脈通利,肌膚得養(yǎng),麻木、疼痛等可除。本研究中所使用的黃芪桂枝五物加味湯是在經(jīng)典方劑的基礎(chǔ)上首先加大黃芪用量,因氣為血帥、血為氣母,可增補氣行血之功,又加用川芎、雞血藤行氣活血、養(yǎng)血化瘀;加用豨薟草、威靈仙、秦艽舒筋活絡(luò);菟絲子補肝腎、強筋骨,全方共奏溫陽活血、行氣通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果顯示,黃芪桂枝五物加味湯、黃芪桂枝五物湯分別與甲鈷胺聯(lián)用與甲鈷胺單用均能降低化療患者的周圍神經(jīng)病變分級,改善患者的體力狀況和身體功能狀態(tài),黃芪桂枝五物加味湯、黃芪桂枝五物湯與甲鈷胺聯(lián)用的作用相當(dāng),但黃芪桂枝五物加味湯和黃芪桂枝五物湯與甲鈷胺聯(lián)用改善身體功能狀態(tài)的作用明顯優(yōu)于甲鈷胺單用,原因有待明確。黃芪桂枝五物加味湯的長期治療效果及使用價值還有待進一步驗證。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。