基于“氣虛髓減,毒損腦絡”理論淺談肝豆狀核變性認知障礙核心病機

王 謝,謝道俊,,張笑顏,蔡 標,,張 娟,,陳 宏,黃曉峰,張 磊

(1. 安徽中醫藥大學研究生院,安徽 合肥 230038;2. 安徽中醫藥大學第一附屬醫院,安徽 合肥 230038)

肝豆狀核變性(Wilson’s disease,WD)是一種由基因ATP7B突變造成銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,以肝臟、腦等部位沉積最常見[1],主要表現以肝功能損害及神經系統癥狀為主。其中,認知損害是其主要神經癥狀[2],由于個體和種族的差異,可表現出不同的損害程度,在我國多表現為認知障礙。該病起病緩慢且隱匿,幾乎不可逆轉,易反復波動,而后逐漸加重,終致呆病深重。中醫方面,查閱相關書籍,未發現WD認知障礙的相關病名描述,遂將其歸屬于中醫“呆病”“神智病”“文癡”等范疇,多因銅在體內過度蓄積致髓海不足,神機失用所致。安徽省名中醫謝道俊教授基于古今新安醫家對呆病相關病機的論述,并根據自身多年臨床經驗,結合新安醫學“固本培元”思想與王永炎院士“毒損腦絡”理論,總結出“氣虛髓減,毒損腦絡”為WD認知障礙發生發展的核心病機,謝教授臨床上治療WD認知障礙首先提出分期論治,即分為穩定期、反復期、直下期,強調標本同治,以治本為主,施以固本培元、通毒通絡之法,從而延長穩定期,延緩WD認知障礙發展進程。

1 新安醫學固本培元流派

新安醫學深耕發芽于古徽州,源于宋元時期,明清時期達到頂峰,作為極具特色的地方學術流派,在中醫史上留下了濃墨重彩的一筆。宋元時期,大部分醫家推崇《太平惠民和劑局方》辛香燥熱之法,毫無節制,辛燥傷陰,陰虛陽亢,加之北宋末年天災橫行,沿用辛燥之法并無療效,甚則加重[3]。在此背景下,劉完素和朱丹溪分別提出“六氣皆從火化”“陽常不足,陰常有余”的觀點,重用滋陰寒涼藥物,但諸醫往往熱衷于滋陰降火而“專事苦寒以伐真陽”,矯枉過正而形成新的流弊[4]。以汪機為首的新安醫家為糾正此亂象,結合中醫經典總結過往經驗,推陳出新,結合既往的補土派和滋陰派的核心思想,提出“固本培元”的治療原則,創立了“參芪雙補”和“營衛一氣”學說,拉開了固本培元派的序幕[5]。其再傳弟子孫一奎承襲其師思想,創新性提出“命門動氣”和“三焦相火”學說,羅周彥則將元氣分為元陰、元陽,徐春甫提倡以脾胃入手,強調以脾胃為根本,眾多新安醫家紛紛完善固本培元思想,自此,新安固本培元思想基本成熟[4]。

新安固本培元思想的形成也有一定的環境因素,徽州地區河流縱橫,如新安江及水陽江等,且四面環山,氣候潮濕,降雨量多,人居此地,易受寒濕之邪,治當以固本培元為重[6],徽州地區山多田少,且土地貧瘠,產糧較少,不能自給自足,民間亦有“八分半山一分水,半分農田和莊園”的說法。明吳子玉有云:“民俗為纖檢,甚至貧者日再食,富者三食。”故汪機對百姓日常困苦生活深有體會,故其重用參、芪等之品,以扶固正氣[7]。

2 毒損腦絡理論的病因病機源流

中醫對“毒”的理解最早見于《黃帝內經》,《素問·五常政大論》云:“病有久新,方有大小,有毒無毒,固宜常制矣。”這里面毒是指藥物的偏性。《生氣通天論第三》中提到“大風苛毒”是指風邪。《素問·五常政大論第七十》中也有關于寒毒、熱毒、燥毒、濕毒及清毒的相關論述。《金匱要略》則首次提出毒邪有陰陽毒之分,制法有清熱解毒和溫里散寒之別。葛洪在《肘后備急方》中有云“厲氣兼挾鬼毒相注,名曰溫病”,認為鬼毒即溫毒,有傳染性。《諸病源候論》則進一步對毒邪進行規范系統的分類,分為六淫相關類:寒毒、熱毒、風毒、溫毒、濕毒,風熱毒,風濕毒,風熱濕毒,風濕熱毒,溫濕熱毒,風寒濕毒,風濕陰陽毒,毒氣等;寄生蟲:蠱毒、蜣螂毒等;人畜共患病:疫毒等;毒物:蛇毒、箭毒等。近年有學者提出,體內邪氣亢盛易轉化為“毒”,“毒”是氣血臟腑運行失常而產生的病理產物,未能排除而蓄積體內[8]。亦有學者認為毒是一種致病因素,而非病理產物[9]。

所謂腦絡,即腦髓之絡。《素問·五臟生成》曰“諸髓者,皆屬于腦”,《素問·奇病論》曰“腦為髓之海”,諸髓匯聚于腦即成腦髓。髓由精所化,腎精有源,髓海充盈,則人的思維活動行為正常。腦的功能通過腦髓之絡脈與全身絡脈溝通。唐孫思邈《千金要方》云:“三百六十五絡皆上歸于頭。”《靈樞·經脈》也有足太陽經直入絡腦及足陽明經,“循眼系,入絡腦”的相關記載。此外現代醫學也發現,絡脈與循環系統血管相似,縱橫交錯如網狀遍布全身[10]。腦絡作為全身絡脈最重要的一部分,匯聚全身氣血,維持人的記憶、思維、認知等功能正常,居于獨特地位。

1997年,王永炎院士在《關于提高腦血管疾病療效難點的思考》中提出“毒損腦絡”思想,故毒邪和絡病概念應運而生,王院士認為年老之人,臟氣虛衰,髓海不足,水谷失布,痰瘀互結,化生毒邪,形成虛、瘀、痰、毒在脈絡中循環,大量蓄積,上行至腦絡,致腦絡閉阻,神機失用,而發呆證,這一過程符合絡病產生病理變化。因此,以“毒邪”和“絡病”為切入點,是探尋中醫腦病治療的新的方向[11-12]。

3 “氣虛髓減,毒損腦絡”是WD認知障礙的核心病機

3.1“氣虛髓減”是WD認知障礙發生的重要前提

3.1.1“腎氣虛”“脾氣虛”是WD常見病理基礎 WD是一種基因突變造成的銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,這種突變基因是由父母攜帶而傳于下一代,中醫認為該病源于先天之精伏藏銅邪[13],《素問·六節藏象論篇》曰:“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也。”腎所藏之精一方面指狹義之精,稟受于父母之精而藏于腎,主生殖。正如《靈樞·決氣》云:“兩神相搏,合而成形,常先身生,是謂精。”《溫病條辨》云“先天之邪伏藏在腎臟”。遂伏藏于父母腎中之銅邪隨精而下,致WD患者先天稟賦不足,腎精不足,腎氣虧虛。腎所藏之精另一方面指廣義之精,即充實于水谷后天之精。《素問·經脈別論》云:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調水道,下輸膀胱。水精四布,五經并行。”五臟需要水谷精微的滋養,飲食入胃,受納腐熟,經脾氣布散到各臟腑組織,為精神思維活動提供物質基礎,所以正常情況下,隨食物進入人體內的銅離子可通過“脾氣散精”而成為水谷之精氣的一部分,化為氣血,而WD患者先天之精伏藏銅毒,進入體內的銅離子不能被正常吸收而化為銅毒,從而使胃氣不降,通降遲緩,受納腐熟受阻,濁氣不降,脾氣漸虛,影響脾的運化與升清功能,見圖1。《景岳全書》載:“非精血,無以立形體之基;非水谷,無以成形體之壯。”先天腎精與后天水谷之精共同維持人體機能的正常,而WD患者因體內銅毒的聚集而出現“腎氣虛”“脾氣虛”的病機表現,先天與后天均不足,從而影響身體機能。

圖1 “腎氣虛”“脾氣虛”是肝豆狀核變性常見病理基礎

3.1.2“腎-腦”“脾-腦”精髓相充,脾腎氣虛則易髓減 中醫經典很早就指出腎-腦、脾-腦關系密切。腦髓充健與否與腎之精氣密切相關[14],《素問·五臟生成篇》中說“諸髓者,皆屬于腦”。《醫學衷中參西錄》云:“腦為髓海……實由腎中真陽真陰之氣醞釀化合而成。”由此可見,髓由腎精生成,不斷滋養于腦,腎精散而成腎氣,起溫煦推動之作用,則靈機記憶有所主。腦髓充健與否與脾之精氣亦不可分割,《靈樞·五癃津液別》云“五谷之津液……補益腦髓”。《靈樞·海論》云:“髓海有余……自過其度。髓海不足……懈怠安臥。”脾主運化,是氣血生化之源,五臟六腑之精微通過脾氣散精上注于腦,脾氣旺則化生有源,髓海得充;脾氣虧虛,則肌肉瘦削,肢體困倦,靈機記憶衰減。所以WD患者因體內銅毒的吸收障礙,不能正常排出,出現“腎氣虛”“脾氣虛”的病理基礎,又因腎與脾均與腦髓關系密切,必然會導致“髓減”。

3.1.3認知出于腦髓,髓減則易損傷認知 唐容川《中西匯通醫經精義》有云“人之才智,均出于腦髓”。王清任亦有“靈機記性皆在腦”之說,均說明人之記憶、才智及反應等均出于腦髓。汪昂在《本草備要·辛夷》中也指出:“人之記性,皆在腦中。小兒善忘者,腦未滿也,老人善忘者,腦漸空也。”《醫述》記“腦髓實則思易得”。指出腦髓的充盈與否決定人的認知功能。由此可知WD患者出現脾腎氣虛易致髓減,從而出現認知功能障礙。見圖2。

圖2 “脾-腎-腦”三者與認知的相關性

3.2“毒損腦絡”是WD認知障礙發生的重要標志WD認知障礙病在腦絡,絡損是關鍵。中醫學認為,經絡在體內交錯分布,無處不在,是機體聯絡臟腑、溝通內外和運行氣血的通路,是人體重要的部分。早在春秋時期,《足臂十一脈灸經》和《陰陽十一脈灸經》就有關于經絡的記載[15],《靈樞·經脈》曰“經脈者,所以能決生死”,《靈樞·脈度》云“經脈為里,支而橫者為絡”,《難經》云“經絡者,行血氣,通陰陽,以榮于身者也”。由此可見,經絡能運行氣血,溝通陰陽和滋養全身,與人的生命息息相關。近幾年來,關于經絡學說的新研究百家爭鳴,有筋膜學說、自我認知區功能學說、波粒二象性假說及telocyte假說等[16-20]。經絡中經脈與絡脈的關系好比樹干與枝干的關系,經脈為經絡的主干部分,由經脈向體表和體內逐漸分支,形成一張大網,在體表形成皮膚肌肉,在體內形成腦絡、心絡、肝絡、脾絡及腎絡等,血液通過體循環與肺循環在血管內周而復始地運行,不斷濡養腦、五臟六腑及皮膚肌肉等,維持身體功能。而WD患者一方面先天稟賦不足,腎氣虧虛,無力推動血行,因虛而生瘀阻或痰凝。正如《醫林改錯》所云“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀”,痰瘀日久可傷及腦絡,致腦絡日漸狹窄阻塞,氣血不行,髓不得充,且形成絡損。另一方面,飲食入味,食物內銅離子不能正常吸收而生銅毒,銅毒停胃,致胃氣不降,通降遲緩,胃受盛和腐熟水谷的能力減弱,濁氣不降,脾氣漸虛,影響脾的運化與升清功能,氣血津液運行受阻,腦髓不得充,另氣滯血瘀或血凝成瘀,津聚成濕或濕聚為痰,停積于絡,形成絡損。因此,WD患者因“腎氣虛”“脾氣虛”,而生痰濁之毒及瘀血之毒,加之內生之銅毒交互,致使腦絡不暢,腦髓空虛,從而出現認知功能損害。

“氣虛髓減,毒損腦絡”是一個長期發展的過程,功能性病變逐漸轉換為器質性病變,最終導致WD認知障礙的形成。脾腎氣虛、腦髓漸減是病理基礎,痰瘀銅三毒是導致絡損的主要病理產物,髓海愈空,絡損愈重;絡損愈重,又會進一步加重腦髓空虛,最終導致WD患者認知障礙逐漸惡化。

4 “髓減”“絡損”輕淺之時盡早固本培元,解毒通絡

謝道俊教授根據“髓減”“絡損”的輕重將WD認知障礙分為穩定期、反復期、直下期,穩定期病情尚淺,以虛夾痰瘀阻絡為主,但痰瘀銅三毒損絡不重,髓減尚輕,除了WD典型的臨床表現外,可有輕度認知功能損害,主要表現為神情呆板、健忘失算、呼之遲應、少動懶言、行動笨拙,舌質暗、脈沉弦;反復期痰瘀互結加重,甚則化火生風,髓減絡傷明顯加重,認知障礙明顯加重,開始出現日常生活能力的下降,偶有精神異常,并可伴有幻視、幻聽、大便干燥,苔膩、脈滑。直下期痰瘀滋生濁毒,髓減進一步加重,甚則髓空,出現認知功能及日常生活能力基本喪失,嚴重的精神行為異常,雙目無神,苔厚膩、脈浮弦大。

針對這些臨床癥狀,謝道俊教授提出“髓減”“絡損”較輕之時,即穩定期,盡早進行干預,結合新安醫學固本培元思想與王永炎院士“毒損腦絡”思想,認為WD認知障礙本質上是脾腎虧虛而致元氣不足,因此固本培元法治療WD認知障礙的本質就是健脾益腎。新安醫家在治療呆病時,結合當時社會背景,認為該病本質上是累及脾腎,汪機推崇重用參、芪,人參大補元氣,從而達到“正氣存內,邪不可干”的狀態,改善認知功能。其弟子孫一奎常用益黃散益氣健脾,吳昆用“孔子大圣枕中方”補脾腎益元氣,并同時加入化痰開竅之品,可有效減輕記憶力減退。針對“毒損腦絡”病理損害,則以“解毒通絡、以通為補”為原則,重用運化痰濕、祛瘀活血之品。

謝道俊教授根據多年臨床經驗,結合新安醫家固本培元思想及王永炎院士“毒損腦絡”思想,創制了固本培元、解毒通絡功效的中藥復方制劑黃蒲通竅膠囊(皖藥制字Z20080006),該藥由人參、大黃、石菖蒲、益智仁、川芎、制首烏六味中藥組成,方中參照新安醫家大劑量人參大補元氣、補脾益腎,大黃逐瘀排毒、消積通絡,石菖蒲豁痰開竅、醒神益智,益智仁補腎安神、益氣健腦,川芎活血化瘀、行氣散瘀,制首烏滋養肝腎、補益精血。針對呆病“氣虛髓減,毒損腦絡”的基本病機,依據“補脾益腎以治其本,化痰祛瘀,解毒通絡以治其標”的思想,全方共奏固本培元、解毒(痰毒、瘀毒)通絡之功。該方在既往治療呆病過程中取得了良好的臨床療效[21-22]。

此外,謝道俊教授還特別指出,既往WD認知障礙患者的臨床治療常重用寒涼瀉下之品[23-26],以排銅毒,易傷及脾胃,臨床觀察時常出現惡心嘔吐、納差食少、大便稀薄甚則五更泄瀉等,出現這些癥狀均是忽略了固本培元的治本之法,與宋元時期諸醫“專事苦寒以伐真陽”后患者癥狀基本相同,所以謹遵新安醫家固本培元思想在WD認知障礙患者的治療中至關重要。

5 小 結

綜上所述,謝道俊教授團隊結合新安醫家固本培元思想與王永炎院士“毒損腦絡”思想,經過多年對WD認知障礙的系統規范的臨床研究,認為“氣虛髓減”是WD認知障礙發生的重要前提,而“毒損腦絡”是WD認知障礙發生的重要標志,提出“氣虛髓減,毒損腦絡”為WD認知障礙的核心病機,強調在“髓減”“絡損”輕淺之時盡早固本培元、解毒通絡,從而延長穩定期,延緩WD認知障礙發展進程。但該思想尚處于理論建設階段,臨床樣本量少,還需大量臨床實驗和數據驗證,之后本團隊將進一步完善“氣虛髓減,毒損腦絡”理論,對WD認知障礙臨床三期進行更深層次的研究,并積極開展實驗及臨床研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。