基于數據挖掘探析國醫大師韋貴康教授治療膝骨關節炎的用藥規律

柴 源,韓 杰,韋貴康,章曉云,徐志為,李文華

(1. 廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530000;2. 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院,廣西 南寧 530011)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis,KOA)是一種因膝關節軟骨基質生成與分解間平衡遭到破壞引起的膝關節結構改變,進而誘發關節軟骨病變并累及周圍軟骨、關節囊、韌帶、半月板及周圍肌肉組織,以疼痛、活動受限等為臨床表現的慢性關節疾病。流行病學調查顯示,骨關節炎已成為世界成年人最常患的關節疾病,大約三分之一有相關影像學表現,其中KOA患病率最高,世界超過10%的人患有KOA,終生患病風險高達45%,且隨著年齡增長患病率增加,以70歲以上高齡患者最多[1-3],是臨床最易致殘的疾病之一[4]。隨著老齡化時代到來,KOA發生率隨之上升[5],給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。目前KOA保守治療以口服非甾體抗炎藥、對乙酰氨基酚、阿片類藥物、調控飲食、功能鍛煉、控制體重、關節內注射為主[3],此類療法可迅速緩解疼痛并延緩KOA疾病發生與發展,但存在不同程度的毒副作用[6-8]。常采用的手術療法以關節鏡清理術及關節置換術為主,前者可顯著減輕KOA影像學癥狀,后者常用于癥狀較嚴重的終末期KOA患者,可緩解疼痛、避免殘疾,并一定程度上恢復患者膝關節生物力學結構[9-10],手術雖療效顯著,但存在損傷大、價格昂貴、恢復緩慢[11]等問題。中醫藥治療KOA療效顯著、不良反應少、見效快、周期短,在延緩疾病發生發展方面獨具優勢,受到廣大患者認可[12],因此研究名老中醫用藥規律、臨床診療經驗與學術思想對KOA治療具有重要意義。

韋貴康教授作為第三屆國醫大師、全國骨傷名師、八桂韋氏骨傷學術流派創始人,是中醫藥治療骨傷疾病的瑰寶。韋貴康教授秉承傳承創新、造福人民的學術思想,從事骨傷科科研、臨床工作50余年,積累了豐富的臨證經驗,對于治療KOA有獨到的見解,療效顯著。為了更好地研究韋貴康教授治療KOA的學術思想及診療理念,筆者收集韋貴康教授治療KOA的臨床用方,通過多種網絡技術對所施中藥進行頻次分析、聚類分析以及關聯規則分析,系統總結其用藥特點,深度剖析韋貴康教授治療KOA的用藥規律,為臨床中醫藥治療KOA提供寶貴的經驗良方。

1 資料與方法

1.1處方來源 2012年1月—2022年12月廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院國醫大師館、國醫堂名老中醫工作室、廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院弘中體檢中心、韋氏中醫診所、八桂韋氏中醫、緯順堂等地所載處方及跟師記錄所得方劑,全部以KOA為第一診斷并通過中藥治療,共收集中藥處方585張。

1.2診斷及選方標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[13]中KOA診斷及分型標準,選方時,搜集有關治療KOA的方劑585首處方;選方標準:以KOA為第一診斷的病例,服用中藥治療,病歷中記載完整的理法方藥。

1.3排除標準 第一診斷非KOA患者;僅有方名者;非單純服用中藥治療,或者加用中成藥、非甾體抗炎藥等西藥者;未說明方劑組成和劑量者;有重復出現的方藥者;使用與KOA關系不密切的處方者。

1.4資料收集及數據錄入 ①在對處方中中藥進行統計前,參考《中華人民共和國藥典》[14]及《臨床中藥學》[15]對藥物不同名稱做規范處理,規范藥名;②處方數據來源于2012年1月—2022年12月廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院國醫大師館及國醫堂名老中醫工作室、廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院弘中體檢中心、韋氏中醫診所、八桂韋氏中醫、緯順堂等地所載處方及跟師記錄所得方劑,選取全部以KOA為第一診斷并通過中藥治療;③運用Microsoft office Excel軟件以組方為行,藥物為列,將每一個藥物信息予賦值:無=0,有=1,建立國醫大師韋貴康教授治療KOA處方用藥數據庫;④數據錄入由韋貴康教授師承弟子韓杰主任醫師審核,再由國醫大師館兩名醫師進行核對,保證錄入方藥數據的精準。

1.5統計學方法 ①描述性分析:運用Microsoft office Excel軟件,對韋貴康教授臨床常用藥物的種類、性味和用藥情況進行頻次匯總;②聚類分析:應用IBM SPSS Statistics 22.0軟件對納入的585首處方中所包含的127味中藥進行頻數分析,并對其進行系統聚類分析,歸納總結韋貴康教授治療KOA常用藥物組合,選用系統聚類,以歐式平方距離作為度量和聚類方法,數據結果由冰狀圖及樹狀圖展示;③關聯規則分析:采用IBM SPSS Modeler18.0算法對韋貴康教授治療KOA所使用藥物進行二項關聯、三項關聯分析,用支持度和置信度評估藥物之間關系的重要性及關聯程度;并繪制Apriori建立用藥整體網絡圖模型。

2 結 果

2.1韋貴康教授治療KOA的方藥情況 將搜集到韋貴康教授治療KOA常用藥物分類匯總,再進行頻次統計,按頻次高低共搜集處方585首,使用藥物127味,用藥總頻次8 410次,每味藥使用的平均次數66.22次,每首方劑藥物種數約為14味;按照頻次由高到低排序,用藥頻次在70次以上的藥物有33味,其中補虛藥、活血化瘀藥使用率超過20%,藥性屬溫的藥物達56.34%;組方藥味≥70味的高頻用藥四性屬溫的約占高頻用藥的1/2,歸經以肝、腎、脾經為主;統計結果符合韋貴康教授治療KOA選方用藥傳承中醫“腎主骨”學術體系,并基于此提出的“內補肝腎、外通氣血”診療理念。

2.2韋貴康教授治療KOA用藥總頻數分析

2.2.1用藥功效歸類情況 處方中所用中藥按功效分類統計,其中補虛藥出現2 273次,出現頻次最高,與活血化瘀藥、祛風濕藥、解表藥、止血藥共占所用方藥的81.19%,為治療KOA的主要用藥,補虛治其本,活血化瘀、祛風除濕治其標。溫里藥、理氣藥、安神藥等出現頻次較低的藥物,為辨證施治所選,見表1。

表1 韋貴康教授治療膝骨關節炎處方中藥物功效歸類情況

2.2.2用藥性味歸經情況 對韋貴康教授方中所用藥物進行四性、五味、歸經分類統計,四氣屬溫的藥物最多,使用頻次4 738,占比56.34%,五味中以甘味藥物最多,使用頻次4 246,占比50.49%,辛、苦其次;藥物歸經中涉及經脈12條,其中歸肝、腎、脾經的藥物最多,使用頻次依次為5 318,3 956,2 953;占比分別為63.23%,47.04%,35.11%,見表2。

表2 韋貴康教授治療膝骨關節炎藥物性味歸經情況

2.3韋貴康教授治療KOA高頻藥物頻數情況 對前33味高頻用藥的頻次、藥物功效進行統計,千斤拔是韋貴康教授治療KOA使用頻率最高的藥物,共使用401次,占比4.77%;使用頻次10次以上的藥物有86味,使用頻次50次以上藥物共48味,其中頻次前5位的藥物分別是千斤拔、三七、細辛、川牛膝、肉蓯蓉,皆是韋貴康教授治療KOA的高頻用藥,見表3。KOA歸為中醫“膝痹”,外因多見外感風寒濕邪,內因不外乎肝腎虧虛、氣滯血瘀,由圖1可知韋貴康教授治療KOA高頻用藥按藥物作用分類,其中活血化瘀藥、祛風濕藥、利水滲濕藥、解表藥、安神藥針對KOA表證施治,補虛藥著重補益肝、脾、腎,以達治病求本。

圖1 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻藥物分類占比情況

表3 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻藥物頻次分布情況

2.4韋貴康教授治療KOA高頻藥物性味歸經情況依據《臨床中藥學》標準,對納入的前33味高頻藥物進行藥性、藥味及藥物歸經分類統計,將同一味藥的不同性味歸經分別統計,分析國醫大師韋貴康教授用藥規律。由結果可知,韋貴康教授治療KOA常用溫類藥物,藥味以苦、辛、甘居多,歸經以肝、腎、脾為主,見圖2～4。

圖2 韋貴康教授治療膝骨關節炎藥性頻次雷達圖

圖3 韋貴康教授治療膝骨關節炎藥味頻次雷達圖

圖4 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻藥物歸經頻次雷達圖

2.5韋貴康教授療KOA高頻用藥聚類情況 運用IBM SPSS Statistics 22.0軟件對使用頻次≥70次的高頻藥物進行系統聚類,聚類結果以冰狀圖、聚類圖方式呈現,見圖5及圖6;所得結果與跟師記錄醫案結合分析,得到有效聚類群共3組,見表4。

圖5 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻藥物冰狀圖

圖6 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻用藥聚類分析圖

表4 韋貴康教授藥治療膝骨關節炎高頻用藥聚類情況

2.6韋貴康教授治療KOA組方用藥關聯規則分析本研究對33味高頻中藥通過IBM SPSS Statistics 22.0軟件建立“數據源→類型→Apriori”數據關聯流模型,進行關聯規則分析。效用性以支持度、置信度2項指標表示,支持度≥10%時能全面展現用藥情況,支持度≥20%時能發現組方規律,支持度≥30%時可得核心用藥組合。根據所需調整支持度、置信度,并設置提升度≥1.5(提升度越高,說明韋貴康教授治療KOA配伍與單獨使用概率比越高)二聯、三聯、四聯關聯組合進行綜合分析,得出2味藥有效組合30組,3味藥有效組合33組,4味藥組合4組。從2味藥到4味藥有效組合,隨著藥味增加,逐漸分析出韋貴康教授治療KOA核心用藥,分析結果見表5～7。

表5 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻藥物關聯規則分析(2味藥物組合)

表6 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻藥物關聯規則分析(3味藥物組合)

表7 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻藥物關聯規則分析(4味藥物組合)

2.7韋貴康教授治療KOA復雜網絡技術分析 通過IBM SPSS Modeler18.0系統分析,篩選高頻用藥原始數據,將所得數據通過Cytoscape軟件對前30味高頻中藥關聯規則可視化升級,將韋貴康教授治療KOA用藥頻次及高頻藥物之間的關系直觀呈現。其中藥物圖標由深色到淺色,圓圈由大到小表示治療KOA所用藥物頻數由高到低,藥物之間線條由粗線到細線、由深色到淺色表示藥物之間關聯性由強到弱。綜合分析得到韋貴康教授治療KOA使用頻率最高、關聯度最強的藥物組:細辛、甘草、川牛膝、小駁骨、大駁骨、千斤拔、三七、陳皮、西洋參、藏紅花、豆豉姜等為韋貴康教授治療KOA的核心用藥,具有成為韋貴康教授經驗方的潛在可能性,見圖7。

圖7 韋貴康教授治療膝骨關節炎高頻用藥可視化升級關聯

3 討 論

中醫無KOA之名,根據KOA臨床癥狀,可將其歸為“膝痹”“鶴膝風”“白虎風”“老寒腿”“歷節風”等范疇[16],最早關于痹證的記載見于《黃帝內經》,《素問·痹論》曰“風寒濕三氣雜至,合而為痹”,《素問·刺要論篇》云“筋傷則內動肝,骨傷則內動腎”“邪之所湊,其氣必虛”,《薛立齋醫學全書》記載“筋骨作痛,肝腎之氣傷也”[17]等。記載闡明古代醫家對KOA的認識多以“腎主骨、肝主筋”理論為核心,并認為其致病外多因風、寒、濕等外邪侵襲,內不外乎肝腎虧虛致使機體無力抵抗外邪,二者相合致病[18]。韋貴康教授傳承中醫經典中“腎主骨、肝主筋”學術理念,結合多年臨床診療經驗,歸納本病病機為“肝脾腎虧虛、瘀阻脈絡為本,外邪侵襲、寒濕凝滯為標”,基于此提出“內補肝腎、外通氣血”診療理念。

傳統數據分析復雜繁瑣,易受主觀影響,得出數據可信度較低,分析臨床診療數據帶有主觀性[19],不利于中醫醫家臨床診療技術傳承推廣與客觀分析。隨著人工智能與數據庫技術發展,大數據在醫藥領域中的作用日益廣泛[20],數據挖掘尤為重要,其核心是從眾多數據中提取潛在有效信息,探尋其中關系與規律,已在醫學臨床試驗中廣泛使用,用以提高診療效果、疾病預測準確度及治愈率[21]。系統歸類整理中醫醫家臨床診療數據,從冗雜的臨床資料中提取、整理出常用藥及相關度高的藥物組,便于精準分析核心藥物及配伍。本研究運用數據挖掘、聚類分析等多種技術分析手段,探索韋貴康教授藥物處方規律及診療學術思想探索,旨在為臨床治療KOA提供更多名醫遣方依據。

通過藥物用藥頻次總體分析,韋貴康教授治療KOA用藥以補益肝、脾、腎為主的補虛藥頻次最高,其次為具有活血化瘀、祛風除濕等功效的中藥。高頻用藥中藥性多溫性,藥味以甘為主;歸經多屬肝、腎、脾。進一步分析高頻用藥,韋貴康教授治療KOA所使用藥物以千斤拔、三七、細辛、川牛膝、肉蓯蓉、豆豉姜、陳皮、小駁骨、鹿茸、甘草等用藥頻次最高。據此可知韋貴康教授治療KOA用藥注重補益肝腎、活血化瘀,輔以祛風除濕、強筋壯骨之品。韋貴康教授認為KOA屬慢性疾病,病程日久難愈,患病以中老年群體居多,中老年正氣漸虛,峻猛之藥易損耗正氣,故遣方用藥多選具有苦、辛、甘藥性的藥物,不宜過于峻猛,苦味具有一定降、泄作用,辛能散善走竄,二者相合調暢一身之氣機,長于行氣活血,通則不痛,善治其表;甘能和中緩急,針對KOA患者多虛問題,取甘味增強補益功效,治其本,善用五味有助于達到更佳藥效。歸經主要以肝、腎經為主,“腎主骨生髓”,補腎則骨髓得養,“肝主筋”,膝為筋之府,補肝則筋強,補腎則骨壯,肝腎同補共達補益與KOA發病聯系最密切的筋、骨之功效。

關聯規則是分析核心用藥配伍關系的重要方法[22],本研究應用關聯規則數據挖掘方法,調整藥物組合置信度及支持度,置信度越高表明臨床療效越好,可靠性越高。其中關聯度最高的2味藥對為川牛膝、千斤拔,3味藥對為川牛膝、細辛、千斤拔,4味藥對為川牛膝、三七、千斤拔、細辛。千斤拔是廣西本地道地藥材,屬傳統壯藥,長于祛風濕、壯筋骨、活血解毒等功效[23-24],廣泛用于治療各種關節痹痛及相關疾病[25];三七在《本草綱目》中便有相關記載,此藥生于廣西[26],長于活血止血、消腫化瘀止痛,可入血分,可散可收,有“止血神藥”之稱[27];細辛解表散寒、祛風止痛,《神農本草經》記載“主咳逆,頭痛腦動,百節拘攣,風濕,痹痛”提及細辛治療痹痛的功效;川牛膝具有補肝腎、強腰膝、調暢關節等功效,《寒溫條辨》曰“牛膝,生用其性下走如奔,破血通經,引藥下行”,可知其具有引血下行之功;高頻配伍,既可緩解關節疼痛、腫脹等癥狀,又能助藥效直達患處。

為進一步分析韋貴康教授治療KOA組方配伍規律,本研究通過聚類分析進行探索[28],結果顯示韋貴康教授治療KOA藥物共3組:1組藥物為西洋參、藏紅花、鹿茸、大駁骨、陳皮、小駁骨、肉蓯蓉、細辛、川牛膝、三七、千斤拔、豆豉姜、枸杞,此方源自國醫大師韋貴康教授驗方骨堅散化裁,韋貴康教授認為治療KOA應以補益肝腎、活血化瘀為原則,此方以補腎通督、強筋健骨、活血祛瘀為主要功效[29]。2組藥物為龍骨、降香、寬筋藤、路路通、兩面針、獨活、杜仲,此組中藥歸經多屬肝、腎二經,凸顯韋貴康教授主張“腎主骨、肝主筋”的診療理念。3組藥物為當歸、川芎、黃芪、甘草、白芍、丹參、木瓜、懷牛膝、姜黃、山茱萸、澤瀉、牡丹皮、茯苓,此方源自《傷寒雜病論》中芍藥甘草湯化裁,方中甘草補益脾氣、緩急止痛,白芍養血柔肝、止痛調經,二者配伍有酸甘化陰、柔筋止痛之功效,為歷代醫家推崇的緩急止痛良方[30-31];山茱萸、澤瀉、牡丹皮、茯苓取自《小兒藥證直訣》中六味地黃湯化裁,兩方相合組成此藥組核心方劑,諸藥相合共具舒筋止痛、腎肝脾同補、內外兼治功效。加用丹參血中之靜品與方中川芎血中之動品相合,靜中有動,促血氣通暢[32],瘀阻得解、膝痹得暢。以上藥物聚類使用表明,韋貴康教授組方嚴格按照中醫經典理論的遣方原則,結合臨床經驗合理化裁,仿古而不泥古、創新而不離法。

基于關聯規則與聚類分析可知韋貴康教授治療KOA使用頻率最高、關聯度最強的藥物組:川牛膝、小駁骨、大駁骨、千斤拔、丹參、三七、鹿茸、陳皮、豆豉姜、西洋參、藏紅花、肉蓯蓉、細辛等,為韋貴康教授治療KOA的核心用藥,源自韋貴康教授驗方骨堅散化裁。方中鹿茸載于《本草綱目》,述其具有強筋健骨功效;肉蓯蓉為補虛之上品,《神農本草經》記載此藥可治療五勞七傷一切虛勞損傷,補中益氣,溫養五臟,緩解因此所致疼痛,可知此藥具有補養人體五臟六腑,緩解各種虛勞損傷功效[33];《醫學衷中參西錄》中描述西洋參性涼卻補益,可替代治療因人參過于溫補而不耐受者,據此可知西洋參具有人參補益之功且藥性溫和[34],符合KOA患者多為中老年人,中老年多素體虧虛,處于虛不受補的身體狀況,三味藥皆為補益之品,共具補益肝腎、益精生髓、強壯腰膝、扶正補氣之功效。三七在《本草新編》所載“止血之神藥也。無論上、中、下之血,凡有外越者,一味獨用亦效”[35],《南寧市藥物志》記載千斤拔具有壯筋骨、消瘀積之功效,擅長治療跌打損傷、風濕骨痛[36];韋貴康教授認為,千斤拔舒通經絡、祛風除濕、溫經散寒,可驅邪氣于外,達到正氣內守、邪不可干的目的,適合南方因潮濕氣候所誘發KOA的病因;藏紅花載于《本草綱目》,性平而味甘,具有活血化瘀、散郁開結功效[37];丹參入血分,善于活血,韋貴康教授取“一味丹參散,功同四物湯”之義,用丹參以補血活血、行氣散瘀[38],四行為臣,共具活血化瘀、行氣通滯、舒筋通絡的功效。

細辛載于《本草經集注》,述其可治關節拘攣、風濕痹痛、死肌等病[39],具有治療痹痛、疏利關節之功效;豆豉姜具有祛風除濕散寒、理氣止痛通絡功效,治療風濕痹痛、四肢麻木、腰腿疼痛等具有顯著療效,《西雙版納傣藥志》中載為“沙海滕”,其含義指具有驅散外邪,并可維護身體健康之意,此外,豆豉姜具有祛風除濕散寒、理氣止痛通絡功效,治療風濕痹痛、四肢麻木、腰腿疼痛等具有顯著療效,民間方劑之中常將此藥用于治療風濕痹證、筋骨疼痛、跌打損傷等疾病,療效顯著[40],二者相合為佐,以達祛風散邪、除濕止痛治其表。陳皮長于治療脾胃氣滯,痰濕淤阻;大駁骨屬海南道地藥材,具有接骨續傷、活血止痛等功效[41];小駁骨在《本草綱目拾遺》《嶺南采藥錄》等中醫古籍中已有相關記載,并已詳細闡述治療跌打損傷、筋傷骨折、風濕骨痛等痛癥[42];川牛膝在《四川中藥志》便有詳盡描述“祛風利濕,通經散血,治寒濕腰腿骨痛,足痿筋攣”[43],諸使藥相合以增補益肝腎、活血化瘀、祛風散寒之功,并且可引藥下行直達患處。全方配伍共具祛風除濕、補益肝腎、活血化瘀之功,標本兼治,與韋貴康教授秉承治療KOA外祛風寒濕之邪,內活血化瘀、補益肝腎的診療理念相符。

現代藥理學研究表明高頻用藥中,川牛膝可通過對軟骨基質中葡糖氨基葡聚糖降解的抑制以及促進軟骨細胞增殖達到延緩骨關節炎發展的目的[44];小駁骨內含香豆素類、生物堿類、黃酮類、木脂素類等化合物,具有抗炎、止痛、抗氧化等作用[45-46];大駁骨其主要成分為β-谷甾醇、西米杜鵑醇、對羥基苯甲酸、β-胡蘿卜苷、丁香樹脂醇及黃酮類化合物,抗炎鎮痛作用顯著[47];千斤拔中主要有效成分染料木素、大黃素、豆甾醇等具有鎮痛抗炎、抑制骨質疏松等功效[48];丹參中所含30多種丹參酮類成分能顯著抑制破骨細胞吸收活性[49];三七之中活性成分以槲皮素、三七皂苷R1等含量較高,具有誘導破骨細胞凋亡、促進成骨細胞生成、促進炎癥微環境中成骨細胞分化的功效[50];鹿茸在抗炎、抗氧化及促進成骨細胞增殖中功效顯著[51-52];陳皮所含川陳皮素可促進骨小梁表面成骨細胞增長,并具有抗炎、抗血栓等療效[53-54];西洋參具有促進成骨細胞增殖以及通過提高骨膠原纖維合成及骨痂灰度來促進骨愈合的作用[55];肉蓯蓉水提液中具有促進大鼠成骨細胞BMP的表達作用,在促進骨愈合方面療效顯著[56];此外,方中豆豉姜、藏紅花、細辛中所含成分在抗炎、抗氧化、鎮痛等方面皆具有顯著療效[57-59]。結合上述現代藥理學研究基礎[44-59]與課題組前期相關實驗[60]分析可知,韋貴康教授治療KOA高頻用藥具有加速新骨形成,促進受損骨吸收,抑制炎癥、抗氧化、止痛等療效,治療KOA療效顯著,與現代治療理念相符。

中醫藥在KOA的治療中能有效簡、便、驗、廉等優勢,但因其基于整體觀及個體化的辨證論治,醫家遣方用藥較為靈活,學者對于名中醫臨床用方常采取主觀分析或小樣本臨床研究,缺乏用藥規律的客觀探討。本研究運用數據挖掘、頻次分析、關聯規則分析、復雜網絡技術分析等量化研究方法,對韋貴康教授治療KOA的用藥規律進行歸納總結分析,并據此探索其學術思想及診療理念,為KOA臨床組方用藥提供客觀的參考依據;但研究亦存在一定不足,納入的諸多方藥雖均為客觀,但由于尚未結合韋貴康教授治療KOA所施外治法共同探討,故所分析結果尚不夠完善,筆者淺探此法,望能為今后探索名老中醫臨床譴方及學術思想研究提供一定借鑒。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。