伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌臨床病理特征及免疫表型的研究

韓 莉 謝玉汶

（新疆巴州人民醫院病理科，新疆 巴州，841000）

子宮內膜樣癌在女性生殖系統惡性腫瘤的發病率中長期位居前3，占女性生殖道惡性腫瘤的1/3左右，占女性惡性腫瘤總數的1/10左右[1-2]。尚不明確子宮內膜樣癌的具體發病機制，病因包括遺傳、環境、激素變化，雌激素的靶器官是子宮內膜，當體內性激素表達發生變化時，可導致子宮內膜樣癌的發生[3-4]。低級別的內膜樣癌預后總體好于高級別，但也有5.0%～18.0%低級別的子宮內膜樣癌復發、轉移[5-6]。伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌為子宮內膜樣腺癌的一種浸潤方式，表現為微囊性、伸長、碎片狀等，多在低級別子宮內膜樣癌中出現，患者預后相對比較差[7]。本文具體探討與分析了伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌臨床病理特征及免疫表型的特征，希望為明確伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌的發生機制提供參考，也為早期預防子宮內膜樣癌發生提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年9月—2019年1月于新疆巴州人民醫院行子宮全切除+雙側附件切除+盆腔淋巴清掃術且隨訪成功的72例子宮內膜樣癌患者作為研究對象。患者自愿參與本次課題研究；本研究得到了新疆巴州人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①病理診斷為子宮內膜樣癌（所有切片均經兩位高年資病理醫師確診）；②患者年齡30～75歲；③病理檢查前未接受靶向治療、放療、化療等的患者；④臨床與隨訪資料完整。

排除標準：①合并高危傳染性疾病者；②合并有凝血功能障礙的患者；③合并其他部位腫瘤者；④調查期間死亡者；⑤病理獲取標本不合格者；⑥在檢查過程中依從性不佳的患者；⑦妊娠與哺乳期婦女；⑧合并有先天性免疫功能障礙的患者；⑨合并有心臟、肝臟、腎臟異常的患者。

1.3 免疫組化檢測

收集所有患者的病理組織標本，制成標準化的病理切片，免疫組織化學染色采用羅氏全自動免疫組織化學儀（Ventana Bench Mark XT），抗體包括孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、P16、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、Ki-67等。

1.4 觀察指標

（1）結果判讀。陽性表達部位出現棕黃色顆粒為陽性表達，其中ER、PR、Ki-67定位于細胞核，CK定位于細胞質。（2）調查與記錄所有患者的一般資料，包括性別、年齡、絕經狀態等。同時調查與記錄所有患者的病理特征，包括病理分級、淋巴脈管間質浸潤、淋巴結轉移等。（3）所有患者都進行隨訪，調查與記錄患者的預后情況，包括有無出現腫瘤轉移與腫瘤復發等。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0分析數據，計量資料如受教育年限符合正態分布，以（）表示，比較采用t檢驗；計數資料如免疫組化指標陽性率用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌發生情況

在72例患者中，病理診斷為不伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌（不伴MELF浸潤組）占83.3%（60/72）；伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌（伴MELF浸潤組）占16.7%（12/72）。

2.2 兩組一般資料比較

在72例患者中，伴MELF浸潤組的身體質量指數、受教育年限等與不伴MELF浸潤組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不伴MELF浸潤組的年齡、絕經狀態比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較 ［ n（%）/（）］

表1 兩組一般資料比較 ［ n（%）/（）］

一般資料不伴MELF浸潤組（n=60）伴MELF浸潤組（n=12）χ2/tP身體質量指數（kg/m2）20.17±0.6820.26±0.51 0.434 0.666受教育年限（年）15.79±1.1515.59±2.09 0.322 0.753年齡（歲）56.03±2.5867.44±3.5813.067＜0.001絕經狀態（絕經前/絕經后）29/312/10 4.090 0.043

2.3 兩組病理特征比較

在72例患者中，伴MELF浸潤組的病理分級、淋巴脈管間質浸潤、淋巴結轉移等與不伴MELF浸潤組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組病理特征比較 （%）

2.4 鏡下特征

MELF浸潤灶位于緊鄰腫瘤主體的組織或深肌層中（以碎片狀腺體浸潤、微囊型腺體、拉長腺體浸潤為特點）。出現大量以中性粒細胞為主的炎癥細胞，伴隨有纖維黏液樣基質反應（詳細情況見圖1），腺腔內可見脫落的上皮細胞，呈碎片狀，伴隨有胞質豐富（詳細情況見圖2），癌細胞排列成細長或者破碎成小簇狀分布（詳細情況見圖3）。

圖1 40倍 MELF浸潤灶遠離腫瘤主體

圖2 100倍 碎片狀腺體

圖3 400倍 纖維黏液樣基質反應

圖4 100倍 淋巴結轉移灶不明顯

2.5 兩組免疫組化表達陽性率比較

伴MELF浸潤組中，ER（詳細情況見圖5）、PR、Ki-67、P16（詳細情況見圖6）陽性表達率分別為8.33%（1/12）、16.67%（2/12）、91.67%（11/12）、100.00%（12/12）；CK呈彌漫性棕黃色強陽性表達（見圖7），陽性表達率為100.00%（12/12）。

圖5 ER陰性 400倍

圖6 P16陽性 40倍

圖7 CK陽性 100倍

不伴MELF浸潤組中，ER、PR、Ki-67、P16、CK呈棕黃色強陽性表達，陽性表達率均為100.00%（60/60）。

在淋巴脈管間質浸潤和淋巴結轉移（詳細情況見圖8）組織中，CK也均呈棕黃色強陽性表達，陽性表達率均為100.00%，詳細數據見表3。

圖8 淋巴結中CK陽性 100倍

表3 兩組免疫組化表達陽性率比較 ［n（%）］

2.6 預后比較

對所有患者均進行隨訪，隨訪時間為9～60個月，平均隨訪時間為（31.40±4.02）個月，患者都生存且不帶瘤，隨訪期內患者都無出現腫瘤轉移與腫瘤復發情況。

3 討論

伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌多出現于低級別子宮內膜樣癌中，預后相對較差[8]。MELF這種浸潤模式通常伴隨纖維黏液樣的間質反應及中性粒細胞浸潤、嗜酸性粒細胞浸潤等，癌成分中包含單個或成簇的腫瘤細胞，這些細胞常胞質豐富或具有嗜酸性[9-10]。本研究結果顯示，在72例患者中，病理診斷為伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌12例，占16.7%（12/72）；伴MELF浸潤組的身體質量指數、受教育年限等與不伴MELF浸潤組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），不伴MELF浸潤組的年齡、絕經狀態比較，差異有統計學意義（P＜0.05），表明伴MELF生長方式的子宮內膜樣癌占比較高，但是通過臨床一般資料比較難以診斷鑒別。

子宮內膜癌容易發生淋巴結轉移，低級別患者的淋巴結轉移發生率較低，為5.0%～18.0%,而伴MELF生長方式患者盆腔淋巴結轉移的發生率平均為24.2%[11]。淋巴脈管間隙浸潤是經過組織學確認，兩層血管內皮組織之間出現惡性細胞。原發癌灶形成后，腫瘤的脈管隨之生成，脫落的腫瘤細胞進入脈管系統形成癌栓，隨體循環與血液循環等播散至全身其他器官。淋巴脈管間隙浸潤是影響子宮內膜癌患者預后的重要因素之一，存在MELF浸潤模式的患者淋巴脈管間隙浸潤的發生率較高[12]。有研究發現，伴MELF生長方式患者淋巴脈管間隙浸潤的發生率為97.4%，不伴MELF生長方式為5.3%，可能的原因是MELF浸潤多發生于深肌層，其中豐富的淋巴管及血管使之更易發生淋巴脈管間隙浸潤[13-14]。本研究結果顯示，在72例患者中，伴MELF浸潤組的病理分級、淋巴脈管間質浸潤、淋巴結轉移等與不伴MELF浸潤組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。特別是在無MELF浸潤的子宮內膜樣腺癌中，淋巴結轉移灶多呈現癌巢結構；在伴有MELF浸潤的子宮內膜樣腺癌中，淋巴結轉移灶可出現于淋巴濾泡內，多呈為孤立細胞結果，容易與組織細胞混淆[15]。有研究顯示，MELF浸潤腺體經常浸潤在子宮深肌層，其鏡下形態與淋巴管及血管類似，易與淋巴管及血管異常形成的腔隙難以鑒別，容易出現漏診情況[16-17]。

隨著醫學的發展，MELF浸潤模式分析進展比較大，但是關于其浸潤模式的生物學機制與信號傳導途經還不明確。不過MELF浸潤模式與免疫表型特征有相關性，比如MELF浸潤模式多伴隨有E-cadherin、雌孕激素受體、Ki-67表達缺失，而fascin、CK7、CKl9和P16表達上調，認為伴MELF生長方式可能代表了類似于上皮一間質轉化（EMT）的活化模式[18]。本研究結果顯示，伴MELF浸潤組中，ER、PR、Ki-67、P16、CK陽性表達率分別為8.33%、16.67%、91.67%、100.00%、100.00%。伴MELF浸潤組中，ER、PR、Ki-67、P16、CK呈棕黃色強陽性表達，陽性表達率均為100.00%。對所有患者均進行隨訪，隨訪時間為9～60個月，平均隨訪時間為（31.40±4.02）個月，患者都生存且不帶瘤，隨訪期內患者都無出現腫瘤轉移與腫瘤復發情況，可能與數量少、隨訪時間短有關。當前有研究發現，MELF浸潤中P16陽性時，伴隨有Ki-67陰性，可使得腫瘤細胞的生長發生阻滯，但是不影響患者的總生存率和無病生存率[19-20]。由于本次課題研究下撥的經費比較少，本次研究調查人數過少，分析指標比較少，也沒有納入健康人群與良性疾病人群進行比較分析，觀察也有待延長，后續研究中將深入探討。

綜上所述，MELF浸潤在子宮內膜樣癌中比較常見，多伴隨有淋巴脈管間質浸潤、淋巴結轉移，ER與PR表達陽性率顯著降低，所以應該提高對伴MELF生長方式子宮內膜樣腺癌浸潤腺體的認識，工作中應仔細辨別是否存在MELF浸潤，減少漏診才能正確評估浸潤深度及淋巴結轉移情況。