化療及化療聯合免疫方案治療小細胞肺癌的成本-效果分析

裴一涵,王書平,2,張金由頁,畢云彥,張文

(1.山東第一醫科大學附屬省立醫院藥學部,山東 濟南 250021;2.濟南市萊蕪人民醫院,山東 濟南 271100)

根據國際癌癥研究機構發布的2020年全球癌癥數據統計顯示,肺癌發生率在全球居第二位,死亡率居全球首位,肺癌仍是癌癥死亡的主要原因,其中小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)屬于神經內分泌惡性腫瘤的一種亞型,具有增殖迅速、早期易轉移、預后較差的特點,約占全部肺癌的13%～15%[1-3]。SCLC分為局限期和廣泛期,其5年總生存率分別為14.7%～27.3%和2.8%[4]。化療在SCLC治療中占有重要地位,一線方案為依托泊苷聯合鉑類(常用卡鉑或順鉑);雖然SCLC多數情況下對化療敏感,但易出現耐藥復發進展,復發后中位生存期僅4～5個月,迫切地需要探索新的治療方法。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)的出現為臨床治療提供了新的選擇,其中程序性細胞死亡受體 1(programmed cell death-1,PD-1)及其配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑在SCLC治療中顯示出良好的活性[5]。根據《中國臨床腫瘤學會(CSCO)小細胞肺癌診療指南2022》推薦,局限期標準一線治療方案推薦依托泊苷聯合鉑類為代表的化療,廣泛期標準一線治療方案中除推薦化療外,還包括化療聯合ICI治療,PD-L1抑制劑推薦阿替利珠單抗或度伐利尤單抗,PD-1抑制劑推薦斯魯利單抗。

目前國內尚未有真實世界中3種方案治療SCLC的成本-效果分析,本研究回顧性分析了我院近3年收治的SCLC患者的臨床資料,評價其臨床療效并進行成本-效果分析。

1 對象與方法

1.1 對象回顧性分析山東省立醫院2020年1月—2023年4月收治的小細胞肺癌患者,按治療方案的不同分為化療組(依托泊苷+順鉑/卡鉑)、化療聯合PD-L1組(化療+阿替利珠單抗/度伐利尤單抗)、化療聯合PD-1組(化療+斯魯利單抗)3組。其中化療組48例,化療聯合PD-L1組30例,化療聯合PD-1組16例。3組患者的性別、年齡、基礎疾病以及病理分期等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05,見表1)。

表1 3組治療方案一般資料比較(n)

1.2 納排標準納入標準:①經病理學或細胞學診斷為小細胞肺癌的患者;②所采用的治療方案為本次比較的3種方案之一,且治療滿4個周期;③在醫院信息系統中可以查詢到患者完整的病歷信息。排除標準:①肝腎功能存在嚴重障礙以及妊娠或哺乳期的患者;②合并其他惡性腫瘤的患者;③存在化療禁忌證或對研究藥物過敏的患者。

1.3 給藥方法化療組:依托泊苷注射液(齊魯制藥有限公司,規格:5 mL:0.1 g/支,批準文號:國藥準字H20143143,單價:18 元/支),每周期第1～3天靜脈滴注,滴注時間不少于30 min,每天60～100 mg·m-2,每隔3～4周重復用藥;注射用順鉑(凍干型)(齊魯制藥有限公司,規格:20 mg/支,批準文號:國藥準字H20023461,單價:17.14 元/支),每周期第1天靜滴50～100 mg·m-2,每3～4周靜滴1次;注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司,規格:0.1 g/支,批準文號:國藥準字H10920028,單價:26.46 元/支),每周期第1天靜滴,按藥-時曲線下面積為5 mg·min·mL-1計算劑量,每3～4周給藥1次。化療聯合PD-L1組:化療藥加阿替利珠單抗(商品名:泰圣奇,Roche Diagnostics GmbH公司,規格:20 mL:1 200 mg/支,批準文號:S20200004,單價:32 800/支),每周期第1天靜脈注射1 200 mg,第1次靜脈注射時間至少持續60 min,每3周給藥1次;度伐利尤單抗(商品名:英飛凡,AstraZeneca UK Limited公司,規格:10 mL:500 mg/支,批準文號:S20190038,單價:18 088 元/支),每周期第1天靜脈注射1 500 mg,每3周給藥1次,每次輸注需超過60 min。化療聯合PD-1組:化療藥加斯魯利單抗(商品名:漢斯狀,上海復宏漢霖生物制藥有限公司,規格:10 mL:100 mg/支,批準文號:國藥準字S20220013,單價:5 588 元/支),每周期第1天靜脈輸注4.5 mg·kg-1,每3周給藥1次。

1.4 評估指標

1.4.1 臨床療效參考實體瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1)[6]評估治療4個周期后的臨床療效,分為完全緩解(complete response,CR):患者腫瘤均消失;部分緩解(partial response,PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%,且無新病灶發生;疾病穩定(stable disease,SD):腫瘤最大直徑總和縮小≤30%,增大≤20%;疾病進展(progressive disease,PD):腫瘤最大直徑總和增加≥20%,或治療后出現病變。療效標準中將PR+CR定義為有效,SD + PD為無效,本研究將治療4個周期后的有效率作為療效評價指標[7]。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(SD+PR+ CR)例數/總例數×100% ,客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(PR+CR)例數/總例數×100%,客觀緩解率即為有效率。

1.4.2 不良反應參考常見不良反應事件評價標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE 5.0版)[8],對藥物不良反應進行評價及記錄。

1.4.3 成本-效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA)藥物經濟學評價中的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本,考慮到研究的可比性,本研究只計算直接醫療成本。將3組治療方案的抗腫瘤藥物費用、輔助用藥及不良反應干預費、檢查費、化驗費、護理費和床位費等均記作成本。直接成本C包括C藥=抗腫瘤藥物費用+輔助用藥及不良反應干預費,C檢=檢查費+化驗費,C住=床位費+護理費,所有費用數據均來源于我院醫院管理信息系統(東華HIS系統)。將ORR作為臨床療效評價指標(E),計算成本-效果比(cost-effectiveness ratio,CER)和增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),CER=C/E=治療總成本/ORR,ICER=(C1-C2)/(E1-E2)=增量成本/ORR調整比例。C表示3組方案的成本,單位為元,E表示對應的總有效率,單位為%。成本-效果比越小表示每獲得一個單位效果所需要的成本越低,說明該方案越具有經濟性;增量成本-效果比一般以最低成本為參照,比值越低說明增加一個單位效果所需要的成本費用就越低[9-10]。

2 結果

2.1 臨床療效比較3組方案的客觀緩解率和疾病控制率的差異均無統計學意義(P>0.05,見表2),治療4周期后3組方案的有效率分別是56.25%、63.33%和62.50%。

表2 3組治療方案臨床療效比較[n(%)]

2.2 不良反應發生率比較3組方案治療后患者常見的不良反應有胃腸道反應、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常,其中白細胞減少、血小板減少、肝功能異常不良反應發生情況無顯著差異(P>0.05),胃腸道不良反應發生情況有差異(P<0.05),其發生率為化療組>化療聯合PD-L1組>化療聯合PD-1組;未觀察到明確的免疫相關性不良反應。常見的Ⅲ～Ⅳ級不良反應是白細胞減少(見表3),總體上3組方案Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率均較低,未出現因嚴重不良反應導致停藥的病例。

表3 3組治療方案不良反應發生率比較[n(%)]

2.3 成本-效果分析通過3組方案的直接成本數據對比可知,化療組的總成本最低,其次是化療聯合PD-1組,最后是化療聯合PD-L1組(見表4)。3組方案的成本-效果比分別是480.88、2 026.80和1 001.47,可見化療組的成本-效果比最優。以化療組為參照,化療聯合PD-L1組和化療聯合PD-1組的客觀緩解率調整比例分別是7.08%和6.25%,增量成本-效果比分別是14 309.06和5 686.81(見表5)。

表4 3組治療方案平均治療成本數據(元)

表5 3組治療方案成本-效果分析

2.4 3組治療方案的敏感度分析敏感度分析可以檢驗參數的不確定性對成本-效果分析結果的影響程度,若參與分析的數據在一定限度內的改變并不影響分析的結論,就可認為目前的分析是可信的。近年來藥品價格不斷下調,而各種診療費用卻有所上升,現假設藥品費用下調10%,檢查化驗費和住院費等其他費用上調10%,且有效率不變進行敏感度分析。經分析發現,化療組的成本-效果比最低,其次是化療聯合PD-1組,化療聯合PD-L1組最大;以化療組為參照,化療聯合PD-L1組的增量成本-效果比遠大于化療聯合PD-1組,該結果與上述成本-效果分析的結論一致(見表6)。由此可知,藥費、檢查化驗費等參數的變化對成本-效果比和增量成本-效果比的影響不大。

表6 3組治療方案的敏感度分析

3 討論

SCLC作為一種難治性腫瘤,其治療一直未取得明顯進展,嚴重影響了人類的生命健康。對于SCLC患者,依托泊苷聯合鉑類是一線治療的經典方案,最常用的鉑類藥物是順鉑和卡鉑,與其他化療方案相比,該方案的總生存率更高,不良反應更少,聯合順鉑或卡鉑在SCLC一線治療中的療效相似[11-12]。許多患者在化療后短時間內會出現耐藥,為克服該現象,免疫治療提供了一種新的治療思路[2]。其中PD-1和PD-L1抑制劑應答能力強、持久性長,使SCLC患者的生存獲益情況得到一定改善。IMpower133試驗評估了廣泛期SCLC患者使用依托泊苷+卡鉑聯合阿替利珠單抗的治療效果,研究結果顯示,與單獨化療方案相比,聯合阿替利珠單抗后可使中位總生存期(overall survival,OS)延長2個月(12.3個月 vs 10.3個月),中位無進展生存期(progression-free-survival,PFS)延長1個月左右(5.2個月 vs 4.3個月),且兩組方案中患者3級或4級不良事件(adverse events,AE)發生率相似(67.7% vs 63.3%)[13]。在度伐利尤單抗聯合化療一線治療廣泛期SCLC的CASPIAN研究中,發現該方案的中位OS顯著優于單獨化療方案(13.0個月 vs 10.3個月),兩組中位PFS(5.1個月 vs 5.4個月)和AE發生率(98.1% vs 97.0%)相似[14]。以上兩項研究均證明與單獨化療相比,化療聯合PD-L1抑制劑可以延長SCLC患者的總生存期。斯魯利單抗是中國自主研發的PD-1抑制劑,一項國際多中心Ⅲ期臨床研究(ASTRUM-005)比較了斯魯利單抗聯合化療與安慰劑聯合化療用于一線治療廣泛期SCLC患者的安全性與有效性,發現斯魯利單抗聯合化療組的中位OS達到15.4個月,相比于安慰劑組的10.9個月延長了4.5個月,兩組的中位PFS分別為5.7個月和4.3個月,3級或以上AE發生率分別為33.2%和27.6%,而且斯魯利單抗組的2年OS率約為安慰劑組的5倍,這一結果超越了目前已獲批的其他ICI[15]。

從統計學角度而言,以上研究具有統計學意義,但從臨床角度而言,OS的短期延長卻遠不能滿足腫瘤長期生存獲益需求。ICI在提高臨床療效的同時,藥品費用也大幅提升,可能會限制臨床使用范圍。無論從目前按疾病診斷相關分組/病種分值付費(DRG/DIP)的醫保支付改革考慮,還是從藥品可負擔性的角度出發,用藥方案的選擇不可避免要平衡有效性、安全性和經濟性三者之間關系,才能使有限的醫療衛生資源在保障基礎的同時,兼顧不同層次的臨床和患者需求。因此,本研究旨在從藥物經濟學角度評價3種治療方案的優劣。①在本回顧性研究中,3組方案的ORR略有差異,化療聯合PD-L1組最優(63.33%),化療聯合PD-1組次之(62.50%),單獨化療組最低(56.25%),但三者間差異無統計學意義;與已發表的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)結果相比,本研究中PD-L1抑制劑ORR數據與文獻相似(阿替利珠單抗60.20%,度伐利尤單抗68.00%),而PD-1抑制劑劣于ASTRUM-005研究中數據(84.30%)。②從不良反應指標來看,除胃腸道毒性以外的其他不良反應發生率3組間無顯著差異;化療聯合PD-1組的胃腸道毒性反應低于其他兩組,究其原因可能與斯魯利單抗說明書要求必須聯合卡鉑治療有關,卡鉑的消化道反應一般低于順鉑[16],而其他兩組均有聯用順鉑情況。③從經濟學角度看,每獲得一個單位的總有效率,化療組需花費480.88元,化療聯合PD-L1組需花費2 026.80元,化療聯合PD-1組需花費1 001.47元,表明在3組方案中,化療組的成本-效果比最優。增量成本-效果比以成本最低的化療組為參照,將其他兩組的方案與之比較,得出每增加1個單位效果,化療聯合PD-L1組和化療聯合PD-1組分別要多花費14 309.06元和5 686.81元,增量-成本效果比以化療聯合PD-1組更優。(本研究中所涉及的ICI費用已考慮援助計劃在內)。

目前有研究[17-19]通過建立分區生存模型分別評價阿替利珠單抗、度伐利尤單抗以及斯魯利單抗聯合化療方案對比單純化療方案一線治療廣泛期SCLC的經濟性,結論認為化療聯合PD- L1治療廣泛期SCLC在我國不具有成本-效用優勢,與本研究結論一致;而化療聯合PD-1組具有成本效益,這與本研究結論不同,分析原因可能與RCT中ORR數據更優及樣本量差距有關。需要注意的是,以上3項研究的目標人群和成本效果數據均來自已發表RCT數據,涉及全球多個國家。本研究的優勢在于結合SCLC疾病進展快且對一線化療或化療聯合免疫治療較敏感的生物學特性,針對ORR獲益對延長生存時間、爭取后續治療尤為重要的特點,采用真實世界中的療效和成本效果數據,運用成本-效果分析進行比較,數據更為貼近國情,適用于當前DRG/DIP支付方式下的單病種費用比較,對醫療機構的醫療、藥事和醫保管理決策可以給出更加直觀的參考意見。

綜上所述,本研究運用成本-效果分析評價了治療SCLC 3種不同方案的經濟性,結果顯示,3組方案的有效性相當,在成本-效果方面,化療組的總成本最低,成本-效果比最優;以化療組為參照,化療聯合PD-1組與化療聯合PD-L1相比,前者增量成本-效果比更低。對于經濟條件一般,耐受性較好的患者可以首選化療方案;經濟條件允許的患者,可以根據自身情況選擇化療聯合免疫方案。本研究的局限性在于所納入的樣本量較少且研究周期較短,后續我們將進一步擴大樣本量,延長研究時限,收集更廣泛的數據完善該研究,以期為臨床合理用藥提供更可靠的真實世界證據支持。