伴自殺意念首發(fā)抑郁癥患者小腦-大腦功能連接的fMRI研究

姜雨,陳苑,韓少強,鄭瑞平,周冰倩,李淑英,程敬亮

抑郁癥是最常見的情感性精神障礙類疾病之一,通常表現(xiàn)為抑郁情緒,并伴有植物神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)癥狀如食欲改變、睡眠障礙和精神運動發(fā)育遲緩等[1-2]。自殺是中國15～24歲青年的主要死因[3]。與健康人群相比,抑郁癥患者的自殺率較高[4-5]。伴有自殺意念(suicidal ideation,SI)的抑郁癥患者抗抑郁治療反應(yīng)差,治療時間長,對社會和家庭造成了沉重負擔[6]。

既往有研究結(jié)果表明,伴自殺意念的抑郁癥患者中負責調(diào)節(jié)情緒、認知和行為功能的額-邊緣環(huán)路及額-丘腦環(huán)路存在連接障礙[7-8]。然而既往的研究中主要分析大腦區(qū)域,針對小腦的研究較少。小腦不僅參與運動協(xié)調(diào)、平衡和姿勢保持,而且在人類的認知、情緒調(diào)節(jié)和決策方面亦發(fā)揮著重要作用[9]。在解剖學上,正常小腦結(jié)構(gòu)被分為十個小葉(命名為Ⅰ-Ⅹ)。小腦與許多大腦區(qū)域存在功能連接(functional connectivity,FC),如前額葉、顳葉、丘腦、運動皮層和動眼區(qū)[10]。最近的研究表明,小腦-大腦間FC的改變與精神類疾病相關(guān),如孤獨癥、強迫癥、精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥等[11-15]。既往有研究結(jié)果顯示小腦-大腦間FC的改變可能在抑郁癥的病理生理學機制中發(fā)揮一定的作用,并與臨床癥狀的嚴重程度相關(guān)[15-16]。然而,對于伴有SI抑郁癥患者的小腦-大腦間FC的改變及其與臨床癥狀的關(guān)系目前尚不明確。因此,本研究采用基于種子點的FC分析方法探討伴SI的首發(fā)抑郁癥患者小腦-大腦間FC的異常改變,及其與病程和臨床癥狀之間的關(guān)系,擴展了研究領(lǐng)域,旨在進一步闡明抑郁癥患者的病理生理機制。

材料與方法

1.研究對象

將2018年2月-2022年1月就診于本院精神科就診且符合本研究要求的100例抑郁癥患者納入本研究。入組標準:①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ)中抑郁癥的診斷標準;②臨床24項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD24)評估中,總分≥20分;③首次發(fā)病,既往未進行任何抗抑郁治療;④漢族人,右利手。排除標準:①有其它精神類疾病史;②存在腦外傷、器質(zhì)性疾病或嚴重軀體性疾病;③藥物濫用或酒精依賴者;④具有磁共振檢查禁忌證。

依據(jù)患者對Beck自殺意念量表中文版(Beck scale for suicide ideation-Chinese version,BSI-CV)中第4和第5項評估內(nèi)容的答案將患者進行分組:若兩項中任一項的答案為“弱”或“中等到強烈”,則判定患者伴有SI;若兩項答案均為“無”,則為不伴SI(NSI)組。同時招募49例健康對照者(healthy controls,HC),按DSM-Ⅳ診斷標準對每例HC進行評估,排除任何精神障礙類疾病,且結(jié)合臨床病史除外有嚴重軀體性疾病或腦外傷、有藥物濫用或酒精依賴病史者。

本研究獲得本院倫理委員會批準(2018-KY-88),所有被試或其家屬簽署了知情同意書。

2.臨床資料及量表評估

由2位精神科主治醫(yī)師搜集所有被試的性別、年齡、教育水平和病程等基本信息,并采用HAMD24對受試者進行評估。HAMD24包括7項評估內(nèi)容,即焦慮/軀體化(0～16分)、體質(zhì)量(0～2分)、認知障礙(0～22分)、日夜變化(0～4分)、阻滯(0～14分)、睡眠障礙(0～6分)和絕望感(0～12分)共7個因子,得到每個因子的得分及HAMD24總分(總體評估抑郁癥的嚴重程度,0～78分)。BSI-CV共19項評估內(nèi)容,其中自殺意念因子(0～3分)評估自殺意念的強度,自殺危險因子(0～100分)評估自殺行為的可能性。

3.影像學數(shù)據(jù)采集

使用GE Discovery 750 3.0T磁共振儀采集功能MRI數(shù)據(jù)。掃描時囑被試保持平臥閉眼、正常呼吸和避免意向性思維。采用梯度回波EPI序列,掃描參數(shù):TR 2000 ms,TE 40 ms,翻轉(zhuǎn)角90°,矩陣64×64,視野240 mm×240 mm,層厚4.0 mm,層間距0.5 mm,層數(shù)32,采集180個時間點的數(shù)據(jù),共獲得5760幀圖像,掃描時間約6 min。

4.圖像預(yù)處理

使用基于Matlab平臺運行的DPABI軟件進行圖像預(yù)處理,主要步驟包括格式轉(zhuǎn)換、棄除前10個時間點的數(shù)據(jù)、時間校正和頭動校正(頭動范圍平移≤3 mm,旋轉(zhuǎn)≤3°,平均幀位移<0.5 mm)、空間標準化、去線性漂移、回歸協(xié)變量(Friston24頭動參數(shù)、全腦信號、白質(zhì)和腦脊液信號)及在0.01～0.08 Hz的頻段內(nèi)濾波。

5.小腦-大腦間FC的計算

為了識別小腦-大腦功能網(wǎng)絡(luò),本研究中選取小腦各亞區(qū)進行基于種子點的FC分析。基于既往的研究結(jié)果,小腦種子點能夠識別小腦-大腦功能網(wǎng)絡(luò),包括執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(executive network,EN)、默認模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode network,DMN)、情感-邊緣網(wǎng)絡(luò)(affective-limbic network,ALN)和運動網(wǎng)絡(luò)(motor network,MN)[17]。本研究以小腦種子點的蒙特利爾神經(jīng)科學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)空間坐標為球心,繪制半徑為6 mm的球體作為ROI,計算每個小腦ROI與大腦不同區(qū)域之間的FC值。所繪制的小腦種子點ROI與大腦FC的相關(guān)功能網(wǎng)絡(luò)及空間定位詳見表1。其中Crus-Ⅰ和Crus-Ⅱ?qū)儆谛∪~Ⅶ的一部分。經(jīng)過Z值變換后得到每個小腦種子點與大腦不同區(qū)域之間的FC圖。最后采用全寬半高為6 mm的平滑核對數(shù)據(jù)進行高斯平滑。

表1 小腦各種子點ROI的空間定位及與功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系

6.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 24.0軟件對臨床資料進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗。服從正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差來表示,組間比較使用單因素方差分析(3組比較)或獨立樣本t檢驗(2組比較);不服從正態(tài)分布者以中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示,組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(3組比較)或Mann-whitneyU檢驗(2組比較)。使用SPM 12.0軟件對三組被試的FC圖進行單因素方差分析,對協(xié)變量(性別、年齡、教育水平、平均幀位移)進行回歸分析,進一步組間多重比較使用FDR校正(P<0.05)。使用REST軟件提取3組間差異腦區(qū)的FC值,并使用SPSS 24.0軟件進行事后分析。最后將組間差異有統(tǒng)計學意義(SI組、NSI組和HC組兩兩比較)的小腦-大腦間FC值與病程、HAMD24評分和BSI-CV評分進行相關(guān)性分析,符合雙變量正態(tài)分布者使用Pearson相關(guān)分析,否則采用Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.臨床資料的比較

三組被試臨床資料的比較結(jié)果詳見表2。三組之間基本臨床資料(年齡、性別和受教育程度)的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對SI組與NSI組的量表評估結(jié)果進行比較,結(jié)果顯示SI組的HAMD24總分、認知障礙因子和絕望感因子高于NSI組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而病程及焦慮/軀體化、體質(zhì)量、日夜變化、阻滯和睡眠障礙因子的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 三組被試臨床資料的比較

2.小腦-大腦間FC分析

對HC、SI和NSI組的小腦-大腦間FC值進行比較,三組之間總體差異有統(tǒng)計學意義腦區(qū)的特征詳見表3和圖1～2。小腦右側(cè)Crus-IEN與右側(cè)顳上回、雙側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回、左側(cè)角回及右側(cè)中央前回的FC值在三組之間的差異有統(tǒng)計學意義(FDR校正,P<0.05);左側(cè)Crus-IDMN與右側(cè)額中回、左側(cè)顳上回、雙側(cè)角回、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)中央鉤蓋及左側(cè)中央旁小葉之間的FC值在三組之間的差異均有統(tǒng)計學意義(FDR校正,P<0.05)。

圖1 右側(cè)Crus-IEN-大腦間FC值在3組間有顯著差異的大腦腦區(qū)分布圖。下方彩條代表方差分析F值(FDR校正,P<0.05)。圖中線條1～6分別代表右側(cè)中央前回、左側(cè)角回、 右側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳中回和左側(cè)顳下回。 圖2 左側(cè)Crus-IDMN-大腦間FC值在3組間有顯著差異的大腦腦區(qū)分布圖。下方彩條代表方差分析F值(FDR校正,P<0.05)。圖中線條1～7分別代表左側(cè)中央旁小葉、右側(cè)額中回、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)角回、右側(cè)角回、左側(cè)中央鉤蓋和左側(cè)顳上回。

表3 三組被試小腦-大腦間功能連接差異腦區(qū)的特征

對小腦-大腦間FC值進行組間兩兩比較,結(jié)果詳見圖3～4。與HC組相比,SI組和NSI組小腦右側(cè)Crus-IEN與右側(cè)顳上回、雙側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回和左側(cè)角回的FC值降低,與右側(cè)中央前回的FC值升高,組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。SI組右側(cè)Crus-IEN與左側(cè)顳中回和左側(cè)顳下回的FC值較NSI組升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與HC組相比,SI組和NSI組左側(cè)Crus-IDMN與右側(cè)額中回、左側(cè)角回和右側(cè)后扣帶回的FC值降低,與左側(cè)顳上回、左側(cè)中央鉤蓋和左側(cè)中央旁小葉的FC值升高,組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與NSI組和HC組相比,SI組左側(cè)Crus-IDMN與右側(cè)角回的FC值顯著降低(P<0.05)。

圖3 三組被試右側(cè)Crus-IEN-大腦間FC值的組間多重比較結(jié)果的條形圖。 圖4 三組被試左側(cè)Crus-IDMN-大腦間FC值的組間多重比較結(jié)果的條形圖。

3.相關(guān)性分析結(jié)果

右側(cè)Crus-IEN與左側(cè)角回的FC值與HAMD24總分和阻滯因子呈負相關(guān)(r=-0.308,P=0.019;r=-0.315,P=0.016);右側(cè)Crus-IEN與右側(cè)顳上回的FC值與體質(zhì)量因子和日夜變化因子均呈負相關(guān)(r=-0.273,P=0.038;r=-0.311,P=0.017);右側(cè)Crus-IEN與左側(cè)顳下回的FC值與認知障礙因子呈負相關(guān)(r=-0.263,P=0.046)。左側(cè)Crus-IDMN與右側(cè)額中回、右側(cè)后扣帶回的FC值與體質(zhì)量因子均呈負相關(guān)(r=-0.295,P=0.025;r=-0.289,P=0.028);左側(cè)Crus-IDMN與左側(cè)中央鉤蓋的FC值與體質(zhì)量因子呈正相關(guān)(r=0.278,P=0.035);左側(cè)Crus-IDMN與左側(cè)中央旁小葉的FC值與睡眠障礙因子呈正相關(guān)(r=0.382,P=0.003);左側(cè)Crus-IDMN與左側(cè)顳上回的FC值與自殺危險因子呈負相關(guān)(r=-0.277,P=0.035)。

討 論

小腦的多種功能主要依賴于其內(nèi)功能獨立的各個子區(qū)域[18]。小腦的各個子區(qū)域與大腦的不同區(qū)域之間相互連接,形成復(fù)雜的小腦-大腦環(huán)路,參與調(diào)節(jié)執(zhí)行控制、默認模式、情感和運動功能[17]。既往有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的小腦子區(qū)域與執(zhí)行控制、DMN、情感-邊緣相關(guān)的大腦區(qū)域之間靜息態(tài)FC值發(fā)生了改變,表現(xiàn)出FC值的減少或增加[16,19]。本研究首次分析了伴SI的抑郁癥患者靜息狀態(tài)下小腦-大腦間FC的改變及其與病程、臨床癥狀、自殺意念因子和自殺危險因子之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)伴SI抑郁癥患者在與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、DMN有關(guān)的小腦子區(qū)域與大腦之間表現(xiàn)出靜息態(tài)FC值的異常,且這些異常改變的FC值與患者的臨床癥狀和自殺危險程度具有相關(guān)性。執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)是一個任務(wù)積極網(wǎng)絡(luò),與注意力控制、計劃和決策有關(guān)[20]。DMN在沒有目標導(dǎo)向任務(wù)時被激活,與情緒的調(diào)節(jié)和認知功能有關(guān),包括自我參照心理活動、自傳體記憶和內(nèi)外環(huán)境監(jiān)測等[21]。伴SI的抑郁癥患者還可見小腦與運動和感覺相關(guān)的大腦區(qū)域(中央前回、中央旁小葉)之間的FC值升高。本研究結(jié)果提示伴SI的抑郁癥患者小腦-大腦間FC的改變可能是其認知和情緒處理功能障礙的生理基礎(chǔ),為伴SI的抑郁癥患者的小腦-大腦間交流提供了新的見解。

本研究中發(fā)現(xiàn)與NSI組相比,SI組的右側(cè)Crus-IEN與左側(cè)顳中回和顳下回之間的FC值升高;SI組和NSI組的右側(cè)Crus-IEN與左側(cè)顳中回和顳下回之間的FC值降低。左側(cè)顳中回屬于執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的一部分,參與語義控制功能,能夠整合來自DMN的信息[22]。顳下回屬于DMN,與情緒加工和社會認知功能有關(guān)[23]。研究表明抑郁癥患者顳中回、顳下回的腦活動減低,提示抑郁癥患者存在顳葉的功能障礙[24]。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)與NSI組相比,SI組的左側(cè)顳中回局部腦活動增加,表明伴自殺意念抑郁癥患者在語義處理方面較不伴自殺意念者存在代償性腦活動增加。此外,右側(cè)Crus-IExec1與顳下回的FC值與認知障礙因子呈負相關(guān),這說明小腦-顳下回的FC值越低,伴SI的抑郁癥患者的認知障礙越嚴重。顳葉FC障礙可能與伴SI的抑郁癥患者的語義處理、情緒加工和認知障礙相關(guān)。

與NSI組和HC組相比,SI組的左側(cè)Crus-IDMN與右側(cè)角回的FC值降低,提示DMN功能受損可能與抑郁癥患者的自殺意念有關(guān)。有研究結(jié)果表明青少年抑郁癥患者的自殺行為可能與DMN的異常FC有關(guān)[26]。角回是DMN的關(guān)鍵腦區(qū),參與語義處理和語句理解[27]。Lee等[28]發(fā)現(xiàn)自殺未遂的抑郁癥患者角回的體積縮小,與患者的絕望感呈負相關(guān),可能是抑郁癥患者自殺傾向的神經(jīng)生物學標志。本研究發(fā)現(xiàn)SI組和NSI組右側(cè)Crus-IExec1、左側(cè)Crus-IDMN與左側(cè)角回的FC降低。研究表明抑郁癥患者的DMN與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)存在功能上的聯(lián)系[29]。小腦與左側(cè)角回的FC值與HAMD24總分和阻滯因子評分呈負相關(guān),提示伴自殺意念抑郁癥患者的小腦與角回的FC越低下,抑郁癥狀越嚴重,行動越遲緩。

額中回、后扣帶回和顳上回均屬于DMN。本研究結(jié)果顯示抑郁癥患者的小腦與顳上回之間的FC值升高,推測其可能是小腦與額中回、后扣帶回之間FC值降低的代償途徑,抑郁癥患者在DMN有關(guān)的小腦區(qū)域與大腦之間存在FC異常改變,可能會出現(xiàn)情緒調(diào)節(jié)和認知功能障礙。此外,小腦-大腦間的FC值與體質(zhì)量因子、自殺危險因子評分呈負相關(guān),說明小腦-大腦間的FC值越低,抑郁癥患者的體重下降越嚴重,實施自殺的可能性越大。研究表明抑郁癥患者在DMN有關(guān)的小腦區(qū)域與額下回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層和顳上回的FC值升高[19,30],與本研究結(jié)果有所不同,筆者認為可能與不同研究中研究對象、數(shù)據(jù)處理方法、掃描參數(shù)和校正水平存在差異有關(guān)。此外,本研究中SI組的HAMD24總分及認知障礙、絕望感因子的評分均高于NSI組,說明伴SI的抑郁癥患者疾病嚴重程度、認知障礙和絕望感均較不伴SI者嚴重,提示需對伴SI的抑郁癥患者給予更多的關(guān)注和制訂更精準的治療方案。

本研究存在幾項局限性:①本研究是一項橫斷面研究,需加入縱向研究進一步深入分析;②樣本量相對較少;③基于既往研究中對小腦-大腦間FC的分析結(jié)果[11,12,15,16],本研究中主要關(guān)注每個小腦子區(qū)域與大腦間FC的改變,沒有對基于ROI的FC分析的次數(shù)以及相關(guān)性分析進行多重比較校正。本研究為探索性研究,研究結(jié)果有助于初步理解小腦-大腦間FC的異常改變及其與臨床癥狀之間的關(guān)系,在未來需要采用更為嚴格的校正方法進一步進行驗證。

總之,伴自殺意念首發(fā)抑郁癥患者存在小腦-大腦間FC的紊亂,主要分布在執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和DMN,顳葉和角回的FC障礙可能與自殺意念有關(guān),小腦-大腦間FC的改變可作為區(qū)分伴或不伴自殺意念抑郁癥患者的影像學特征。參與認知和情感處理的小腦和大腦間的信息交流障礙進一步證明了小腦參與伴自殺意念抑郁癥患者疾病早期的病理生理學發(fā)生機制,表明小腦-大腦環(huán)路可能是改善患者臨床癥狀的干預(yù)靶點,這可能用于未來進一步研究伴自殺意念抑郁癥患者的個體化治療。