緩解期雙相情感障礙Ⅰ型患者白質纖維結構異常的擴散張量成像研究

林泰鋒,杜碧茵,陳錦佳,吳海珊,肖葉玉,陳俊浩

雙相情感障礙(bipolar disorder,BD)是一種嚴重的精神障礙,其特征是顯著的情緒波動和情緒調節缺陷,多伴有認知功能損害,且具有高發病、高自殺率、高致殘和疾病負擔重等特征[1],影響全世界1%～3%的人口[2]。神經影像學研究提示BD患者局部腦體積及功能連接與健康人群存在差異[3]。而聯絡各腦區的白質纖維結構異?？赡苁桥cBD風險增加相關的內表型。磁共振DTI是目前公認的能有效觀察和追蹤活體腦白質纖維束微觀結構的非侵入性成像技術,通過檢測水分子在腦組織中的擴散,能夠有效的表征活體內腦白質纖維束的走行與微觀結構的完整性[4-6]。本研究選取緩解期BD-Ⅰ型患者作為研究對象,因為此型患者具有躁狂和抑郁發作的典型雙相障礙的表現[7]。利用DTI技術分析緩解期 BD-I型患者腦白質微觀變化與認知功能的關系,旨在為早期診斷、指導臨床治療和預后評估提供參考依據。

材料與方法

1.研究對象

將2015年6月-2017年12月在本院就診并明確診斷為BD-Ⅰ型的患者納入本研究。入組標準:①依據美國精神障礙診斷和統計手冊第4版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders, fourth edition,DSM-Ⅳ)診斷為BD-Ⅰ型[8];②患者病程處于緩解期。緩解期診斷標準為漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression,HAMD)評分<7分,楊氏躁狂量表 (Young mania rating scale,YMRS)評分<6分,且躁狂或者抑郁癥狀消失≥3個月。

健康對照(healthy control,HC)組來自同期通過廣告方式向社區招募的社會人士。入組標準:①無任何既往或現患符合DSM-Ⅳ標準的精神疾病病史;②兩代三系無精神疾病家族史;③年齡、受教育程度與患者組匹配。

兩組的一般排除標準:①有神經系統合并癥(如癲癇、頭部外傷, 神經發育障礙);②有腦外傷所致昏迷史;③目前有失代償性疾病;④有MR掃描禁忌證;⑤有物質濫用或者依賴史。

所有受試者和/或他們的監護人在參與本項目之前簽署了知情同意書。本研究方案獲得醫院倫理委員會批準,并按照《赫爾辛基宣言》的修正原則進行。

2.臨床評估

由兩位經過一致性檢驗的精神科醫師對所有BD-Ⅰ型患者在MRI檢查前進行HAMD及YMRS量表評估,同時采用重復性成套神經心理狀態量表(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)對BD-Ⅰ型患者進行認知功能評估。RBANS量表由12項分測試組成,主要評估5個方面的神經心理功能狀況:即刻記憶,共64分(故事復述 24分+詞匯學習40分);延遲記憶,共62 分(圖形回憶20分+故事回憶12分+詞匯再認20分+詞匯回憶10分);視覺廣度,共40分(線條定位20分+圖像臨摹20分);言語能力,共50分(語言流暢40分+圖畫命名10分);注意力,共105分(編碼測驗89分+數字廣度16分)。分值越高代表該項認知功能水平越高。

3.MRI數據采集

所有被試MRI數據采集均在Philips Achieva X 3.0T MR系統上進行,并在臨床評估當天完成。使用泡沫墊和耳機固定以減少頭部運動和降低掃描儀噪音。①先行橫軸面T2WI掃描,以排除顱內有異常病變者。②3D-T1WI掃描采用GRE序列,掃描參數:TR 8.2 ms,TE 3.8 ms,視野256 mm×256 mm,矩陣256×256,矢狀層數188,層厚1 mm,體素的大小1 mm×1 mm×1 mm。③隨后行DTI掃描,以前、后聯合的連線為掃描基線,采用單次激發EPI序列,掃描參數:TR 6000 ms,TE 70 ms,矩陣128×128,視野256 mm×256 mm,層厚3.0 mm,層間距0 mm,50層,擴散敏感梯度方向32個,b=1000 s/mm2?？倰呙钑r間7 min 48 s。

圖像預處理及定量參數的測量:使用PANDA軟件(https://www.nitrc.org/project/panda)進行圖像分析和定量指標的測量[9]。具體步驟:①將各序列掃描獲得的DICOM格式的圖像轉換為NIFTI文件;②對圖像進行渦流校正,包括擴散圖像的變形以及掃描過程的輕微頭動,可通過將擴散圖像配準到B0圖像的過程中的放射變換來進行校正;③剝離頭皮、顱骨等非腦組織,降低運算量;④擴散張量指標的計算,包括各向異性分數(fractional anisotropy,FA)及平均擴散率(mean diffusivity,MD),并生成FA 圖和MD 圖;⑤將個體原始空間FA圖非線性配準至標準空間FA模板,并對擴散圖像進行重采樣;⑥采用白質模板(the ICBM-DTI-81 WM labels atlas)對全腦白質進行分割,生成50個ROI,計算每個ROI內擴散指標的平均值作為白質纖維束的擴散值。

4.統計分析

使用SPSS 22.0軟件對臨床資料(一般人口學資料及臨床量表評分)進行統計分析。計數資料采用卡方檢驗;對計量資料首先進行正態性檢驗,符合正態分布者組間比較采用獨立樣本t檢驗,對不符合正態分布者組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。對組間差異有統計學意義的白質纖維束的FA值,將其與RBANS量表評分進行Pearson相關性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.人口學資料的比較

所有被試者經評估為右利手。兩組被試人口學資料的比較結果見表1。BD-Ⅰ組與HC組之間年齡、性別和受教育程度的差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組被試人口學資料的比較

2.擴散指標值的比較

對全腦白質進行自動分割并生成50個ROI,對BD-I組和HC組的各ROI的擴散指標值進行雙樣本配對t檢驗,組間差異有統計學意義的結果詳見表2～3。雙側鉤束、右側上縱束、右側下額枕束及左側毯束共5條神經纖維束的FA值和MD值在2組間的差異有統計學意義(P<0.05);其余45根神經纖維束的FA值和MD值在2組間的差異均無統計學意義(P>0.05)。BD-I組雙側鉤束、右側上縱束、右側下額枕束及左側毯束的FA值均低于健康對照組,MD值均高于HC組。

表2 BD-Ⅰ組與HC組神經纖維束FA值的比較結果

表3 BD-Ⅰ組與HC組神經纖維束MD值的比較結果 /×10-3mm2/s

在BD-Ⅰ組患者的FA圖上自動標記出FA值異常的神經纖維束的位置(圖1)。

圖1 BD-Ⅰ患者不同層面FA偽彩圖,顯示與HC組之間FA值差異有統計學意義的5根神經纖維束的位置。注:紅色代表鉤束,藍色代表下額枕束,黃色代表上縱束,粉色代表毯束。

3.相關性分析

將組間差異有統計學意義的各條白質纖維束的FA值與RBANS總分及各子維度評分結果進行相關性分析,有統計學意義結果詳見表4。左側鉤束的FA值與RBANS量表的總分及即刻記憶、延遲記憶、視覺廣度和注意力的評分呈正相關(P<0.05),與言語能力無顯著相關性(P>0.05);右側鉤束的FA值與RBANS量表的總分及即刻記憶、延遲記憶、視覺廣度和注意力的評分呈正相關(P<0.05),與言語能力無顯著相關性(P>0.05);右側上縱束的FA值與RBANS量表中延遲記憶的評分呈正相關;右側下額枕束的FA值與RBANS量表中即刻記憶和延遲記憶的評分均呈正相關(P<0.05);毯束的FA值與RBANS量表的總分及其5個子維度的評分均無顯著相關性(P>0.05)。

表4 各神經纖維束的FA值與RBANS量表評分的相關性分析結果

討 論

本研究選取2項DTI參數(FA及MD)進行分析,旨在能較全面地分析緩解期BD-Ⅰ型患者腦白質完整性的變化。FA值是DTI研究中最常使用的參數,FA圖觀察大腦白質纖維的結構最清楚。FA值反映了水分子在腦組織中各向擴散的能力,取值范圍為0～1;0代表擴散不受限制,如腦脊液的FA值接近于0;對于非常規則的具有方向性的組織,其FA值大于0,如大腦白質纖維的FA值接近于1。FA值降低可能代表軸突細胞膜和白質纖維髓鞘的完整性受到破壞以及軸突運輸速度的下降。MD值常用作FA值的補充指標,MD只反映擴散能力的大小,而與擴散的方向無關。MD值的增加表示擴散阻力增大,信號傳遞速度減慢,有助于解釋潛在的白質微結構完整性的改變。

BD的特征是顯著的情緒波動和情緒調節缺陷。鉤狀束(uncinate fasciculus,UF)是連接腹側前額葉皮層和杏仁核的主要纖維束,在情緒調節回路中起著關鍵作用[10-11]。本研究發現緩解期BD-Ⅰ型患者相較于HC組,雙側鉤束的FA值降低,MD值升高,差異均有顯著統計學意義(P<0.05)。雙側鉤束的FA值降低,MD值升高,提示纖維束髓鞘的脫失及連接的失常,可能引起額葉所負責的情緒管理、決策調控及執行等方面的能力降低,造成BD-Ⅰ型患者情緒和情感調控功能的異常。通過將各神經纖維束的FA值與RBANS認知量表的評分進行相關性分析,發現左、右側鉤束的FA值與即刻記憶、延遲記憶、視覺廣度、注意四項子維度的評分及量表總分均呈正相關(P<0.05)。這也進一步證明了,前額葉和皮層下區域形成的情緒調節網絡可能存在中斷。另外一項通過fMRI的研究也顯示,雙相障礙患者前額葉皮質與邊緣系統之間的有效功能連接降低[12]。Sun等[13]的研究發現眶額區鉤束的腹外側支體積出現異常,有增大的趨勢。另有研究團隊發現,在BD患者后代中,也存在鉤束的異常[14]。以上研究均表明鉤束的異?？赡苁乔榫w調節障礙的內表型。

上縱束(superior longitudinal fasciculus,SLF)位于放射冠背外側區,是較大的白質纖維束,它連接并允許額葉、頂葉、枕葉和顳葉之間的通信;而且它連接額葉與頂顳葉,是建立記憶、語言、注意力和情感的基本級聯所需的多模態神經網絡所必需的[15]。本研究中發現緩解期BD-Ⅰ型患者相較于HC組,上縱束顳支的FA值降低,MD值升高,組間差異均有統計學意義(P<0.05);其FA值與RBANS量表中延遲記憶的評分呈正相關(P<0.05)。在本研究中發現,SLF中較低的FA值是局灶性的,而不是整個區域都存在異常,位于上縱束的顳支,其作用是將前額葉皮層連接至與記憶和認知控制相關的顳葉邊緣部分[16]。而上縱束的額支、頂支及枕支的FA值卻并未發現與對照組間存在顯著差異。本研究中RBANS量表子維度之一的延遲記憶的評分與FA值的相關性也印證了這一點,表明BD-I型患者位于顳支的記憶網絡出現了異常改變。但是,Mamah等[17]的研究中發現,與HC組相比,BD組的雙側SLF后部的FA值升高。造成不同研究中結果不一致的原因,筆者認為可能與不同研究中所納入患者的年齡、性別、醫療狀況和疾病狀態存在差異,以及對纖維束的成像方法等也可能不一致等。

下額枕束(inferior fronto-occipital fasciculus,IFOF)是連接額葉與枕葉的聯合纖維。在額葉,它部分包含鉤束額支的投射纖維,在枕葉其又與下縱束(ILF)的部分纖維合并。IFOF的定位是調解腹側視覺流、輔助對象和面部識別以及與情緒相關的皮質區域(即眶額皮質)之間的遠程相互作用。它可以促進情感反應和早期視覺信息的結合,從而允許從面部表情中識別情緒[18]。本研究中發現緩解期BD-Ⅰ型患者相較于HC組,右側下額枕束的FA值降低,MD值升高;且其FA值與RBANS量表中即刻記憶和延遲記憶2項子維度的評分呈正相關(P<0.05)。IFOF和ILF被認為對面部情緒的處理至關重要[19]。正確識別面部情緒的能力的困難被認為是潛在的BD的內表型[20]。

毯束(tapetum,TAP)是連接左右側大腦半球的連合纖維,與胼胝體部分重合,位于顳側。對于毯束的功能,尚不清楚。目前對它的認識主要是解剖結構上的區分。本研究發現緩解期BD-Ⅰ型患者相較于HC組,左側毯束FA值降低,MD值升高;且毯束的FA值與RBANS量表總分及各子維度評分均無顯著相關性(P>0.05)。本研究結果說明毯束的異常也可能是引起雙相障礙的生物學指標,但是毯束所連接的功能網絡以及其損害如何導致雙相障礙的發生仍然需要進一步研究。

對雙相障礙患者的DTI研究,國內的相關文獻報道很少,且目前的文獻中報道的BD患者中發生異常改變的神經纖維束也不盡相同。筆者認為可能由于各研究中使用的成像儀器不同、各區域環境的差異導致疾病的程度不同以及樣本的選取標準及樣本量的不同等所導致。到目前為止,對于BD患者有無特定的神經纖維束損傷仍未達成共識。本研究首先對BD的亞型進行了區分,選取了能代表BD典型發病特征的BD-Ⅰ型患者作為研究對象,同時也為了確保樣本的同一性,樣本量也達到了統計學的可靠性。最終本研究中發現的異常神經纖維束,能恰當地解釋導致BD-Ⅰ型發病的作用機制。而且,這些神經纖維束的異常FA值與精神評分量表評分的相關性也與BD-Ⅰ型損害的功能相印證?？傊?本研究的異常纖維束與疾病的作用機制的契合性很高。

本研究也存在一定的局限性:①本研究中僅采用DTI的方法分析BD-Ⅰ型患者神經纖維結構的改變,在今后的研究中應該嘗試采用多模態方法,更進一步地探討腦白質的損傷是否造成對應腦區腦功能的改變。②本研究中只選取了BD-Ⅰ型患者作為研究對象,為了完善對雙相情感障礙的研究,接下來將對BD-Ⅱ型患者進行研究。③既往的文獻報道中對毯束的研究比較少,毯束的異常能否作為識別BD-Ⅰ型的標志物,可在今后進一步增加樣本量進行驗證,并且可以前沿性的探討毯束在雙相障礙中的影響機制。

綜上所述,本研究采用3.0T高場臨床磁共振儀結合DTI技術,探討緩解期BD-Ⅰ型患者白質纖維結構是否存在異常改變,結果提示緩解期BD-Ⅰ型患者的雙側鉤束、右側上縱束、右側下額枕束及左側毯束的FA值降低,MD值升高。鉤束、上縱束及下額枕束的FA值一定程度能早期識別并量化緩解期BD-Ⅰ型嚴重程度。