CT影像組學機器學習模型鑒別肺炎型黏液腺癌與機化性肺炎

杜自宏,伍志發,劉靜,李新春,劉紅艷

原發性肺黏液腺癌(primary pulmonary muci-nous adenocarcinoma,PPMA)在WHO肺腫瘤分類標準中的分類為非小細胞癌中肺腺癌的特殊亞型,其組織病理學特點為腫瘤組織主要由柱狀細胞和胞質內含有大量黏液的杯狀細胞組成,按照腫瘤浸潤程度的差異可分為黏液型原位腺癌(adenocarcinoma in situ mucinous,mAIS)、黏液微浸潤腺癌(minimally invasiveadenocarcinoma mucinous,mMIA)及浸潤性黏液腺癌(Invasive mucinous adenocarcinoma,IMA)[1-2]。IMA約占所有原發性肺癌的0.2%和所有肺腺癌的2%～10%[1]。依據其影像學表現,IMA可分為結節腫塊型和肺炎型;依據黏液成分的占比,可分為純黏液型(>90%)和黏液/非黏液混合型[3]。肺炎型黏液腺癌(pneumonic-type mucinous adenocarcinoma,PTMA),尤其是純黏液型的臨床和影像表現缺乏特異性,與肺炎和肺結核等病變鑒別困難,常被誤診和誤治。機化性肺炎(organizing pneumonia,OP)是因肺泡、肺泡管、呼吸性細支氣管和終末細支氣管內被肉芽組織充填閉塞而形成的非特異性炎癥,發病率約為1.97/10萬～7.00/10萬[4]。當OP的影像表現為片狀實變區且抗感染治療無效或療效欠佳時,在臨床上常被誤診為惡性腫瘤而導致不必要的手術切除。本研究中基于平掃及增強CT圖像,采用影像組學結合機器學習的方法構建術前無創性預測模型,旨在提高影像學檢查對PTMA與OP的鑒別能力。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2010年1月-2020年1月在廣州醫科大學附屬第一醫院就診且符合本研究要求的51例PTMA患者和50例OP患者的臨床和影像學資料。納入標準:①經手術或穿刺活檢后病理證實,且臨床治療結局與病理相符;②在手術或活檢病理檢查前1個月內行CT平掃和增強檢查;③PTMA與OP病灶的CT形態學表現為斑片/大片實變為主,周圍有/或無磨玻璃影,呈多邊形(如三角形、半月形、不規則形)。排除標準:①CT圖像質量差;②病灶過小,不能準確勾畫病灶的邊界。

2.CT檢查方法

使用Siemens Definition AS+ 128層CT機或 Toshiba Aquilion 16層CT機行胸部平掃和雙期(動脈期+延遲期)增強掃描。掃描參數:120 kVp,管電流90～250 mA(智能毫安技術),準直器寬度0.75～2.00 mm,螺距0.8～1.0,視野400 mm×400 mm,矩陣512×512,掃描層厚0.65 mm,重建層厚和層距均為2.00 mm。增強掃描前使用高壓注射器經靜脈注射60%非離子型碘對比劑碘普羅胺(300 mg I/mL,劑量1.2～1.5 mL/kg,注射流率3.0～3.5 mL/s)或碘美普爾(400 mg I/mL,劑量1.0～1.2 mL/kg,注射流率2.5～3.0 mL/s),動脈期和延時期分別在對比劑注射后25和60 s啟動掃描。

3.CT形態學特征的評價、圖像分割與組學特征提取

由兩位影像科醫師(分別具有4年和7年工作經驗)在后處理工作站上對病變的CT形態學特征進行評價,主要包括病灶內支氣管充氣征、病灶周圍磨玻璃影、灶周小結節(主病灶周圍的小結節影,在PTMA為經氣道播散轉移病灶,在OP為細支氣管或肺泡腔內肉芽組織增生)、病灶內空泡或假空洞征、增強后病灶內血管造影征、重力分布共6項CT形態學特征。

兩位醫師分別使用深睿醫療多模態科研平臺上的AI輔助標記工具[5],分別在三期(CT平掃、增強動脈期和延遲期)肺窗圖像上明確病灶與肺的交界,然后在縱隔窗圖像上明確病灶與縱隔、胸壁的交界,根據上述病灶邊界勾畫ROI,逐層核對并勾畫病灶邊界,確保獲得3期CT圖像上病灶全域容積感興趣區(volume of interest,VOI)。這個過程在深睿醫療多模態科研平臺上完成,它支持每期圖像可在肺窗和縱隔窗上自由切換。所有VOI均包含病灶內的實變區、磨玻璃區、空泡或假空洞、血管及支氣管;所有圖像上灶周小結節均單獨勾畫ROI(不包含其與主病灶間的正常肺組織),然后與主病灶ROI合并提取特征,無灶周小結節者僅勾畫病灶整體(圖1～2)。數據在平臺進行標準化處理后,提取各序列CT圖像上病灶VOI影像組學特征,共8612個特征,包括一階特征1656個(描述靶區內部的像素強度及其分布),形態特征56個(描述靶區的形態和尺寸),紋理特征6900個(通過灰度共生矩陣等計算)。圖像處理及提取過程參照圖像標志物標準倡議(image biomarker standardization initiative,IBSI)[6]。

圖1 PTMA患者,女,51歲,咳嗽,咳少量白黏痰20余天。a)平掃肺窗圖像,示左肺下葉有片狀實變影;b)增強動脈期圖像,病變內可見血管造影征;c)增強延遲期圖像,示病變呈輕度強化。結合肺窗及縱隔窗圖像確定病灶的邊界后,逐層勾畫ROI。 圖2 OP患者,男,58歲,反復咳嗽、咳白黏痰4年。a)平掃肺窗圖像,示左肺下葉片狀實變病變;b)增強動脈期圖像,病變內可見血管造影征和充氣支氣管征;c)增強延遲期圖像,示病變呈輕中度強化。結合肺窗及縱隔窗確定病灶的邊界后,逐層勾畫ROI。

兩個月后由具有7年工作經驗的醫師再次評估病灶的CT形態學特征和再次勾畫ROI并提取組學特征,然后采用組內相關系數(intra-class correlation coefficient,ICC)對2位醫師評價的CT形態學特征和提取的組學特征進行一致性檢驗,保留ICC>0.75的特征用于后續分析。

4.特征篩選與模型構建

將數據隨機拆分為訓練集/驗證集并采用五折交叉驗證。為減少特征冗余,采用線性相關性分析(閾值為0.9)和L1正則化(參數C為1.0)方法進行特征篩選和降維,篩選出最優特征,然后采用XGBoost模型算法構建機器學習模型并計算相應的影像組學評分(Radscore)。構建的模型包括基于CT平掃及增強圖像的影像組學特征構建的影像組學模型;基于臨床特征包括年齡、性別、臨床癥狀(咳白黏痰)和腫瘤相關生化指標建立的臨床模型;基于CT形態學征象建立的CT形態學模型;結合臨床特征和影像組學特征建立的聯合模型。所有模型均在訓練集進行特征篩選和建模,并用驗證集來評估和驗證模型。采用ROC曲線評估各個模型對PTMA與OP的鑒別效能。

5.統計學分析

使用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態分布者以中位數(上下四分位數)表示,組間比較采用非參數Wilcoxon軼和檢驗;分類資料及計數資料的組間比較采用χ2檢驗。采用二元logistic回歸分析篩選有獨立鑒別意義的變量。采用線性相關性分析和L1正則化方法篩選最優特征并用XGBoost模型算法構建機器學習模型,計算各模型的預測準確度、靈敏度、特異度,繪制ROC曲線并計算AUC的95%CI。采用DeLong檢驗比較各模型AUC的差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床和CT形態學特征的比較及鑒別意義

PTMA組與OP組患者臨床和CT形態學特征的比較結果詳見表1。兩組之間性別、咳白黏痰、癌胚抗原、糖類抗原153、灶周小結節、空泡或假空洞征、血管造影征和重力分布特征的差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 PTMA組與OP組患者臨床資料和基礎影像特征的比較

將上述組間差異有統計學意義的變量納入二元 logistic分析,結果見表2。結果表明性別(賦值:男=0,女=1)、灶周小結節、空泡或假空洞征及血管造影征是PTMA與OP鑒別的獨立預測因素(P均<0.05)。

表2 PTMA與OP鑒別的獨立預測因素

2.組學特征的篩選及模型的構建

應用XGBoost模型算法進行模型的構建。首先,采用性別、年齡、咳白粘痰、神經元特異性烯醇化酶、非小細胞肺癌相關抗原、糖類抗原125、糖類抗原153和癌胚抗原共8項臨床特征建立臨床模型;以空泡或假空洞征、灶周小結節、磨玻璃影、血管造影征、充氣支氣管征、重力分布共6項CT形態學特征建立CT形態學模型。

使用深睿醫療多模態科研平臺,每例患者基于3期CT圖像共提取了8612個影像組學特征,通過線性相關性分析和L1正則化方法進行篩選和降維,最終得到1066個有效組學特征,然后應用XGBoost算法構建影像組學模型,并計算每例患者的影像組學評分(Radscore),訓練集和驗證集中2組患者Radscore的分布情況見圖3。PTMA組的Radscore值顯著高于OP組(圖4)。

圖3 基于構建的影像組學模型,每例患者的radscore的條形圖。沿X軸每個豎線條代表一例患者,Y軸為radscore的分值。a)訓練集;b)驗證集。 圖4 影像組學模型中OP和PTMA組中患者的radscore分值分布的箱式圖,顯示PTMA組的radscore分值顯著高于OP組。a)訓練集;b)驗證集。 圖5 臨床模型、CT形態學模型、組學模型和聯合模型鑒別PTMA與OP的ROC曲線,在訓練集和驗證集中影像組學模型與聯合模型的AUC顯著高于臨床模型和CT形態學模型,影像組學模型具有較優的鑒別效能。a)訓練集;b)驗證集。

最后,將臨床特征與影像組學特征一起進行線性相關性分析和L1正則化處理進行特征的篩選和降維,篩選出最優特征建立臨床-組學聯合模型。

3.模型的診斷效能分析及比較

所有模型鑒別PTMA與OP的診斷效能分析結果詳見表3,相應的ROC曲線見圖5。進一步對4個模型的AUC進行比較,結果見表4。影像組學模型和聯合模型的鑒別效果更佳,其AUC顯著高于臨床模型和CT形態學模型,差異均有統計學意義(P<0.05),像組學模型與聯合模型之間AUC的差異無統計學意義(P>0.05)。決策曲線分析結果顯示影像組學模型具有臨床實用價值(圖6)。

表3 各類模型在訓練集和驗證集中鑒別PTMA與OP的結果分析

表4 各模型AUC兩兩比較的Delong檢驗結果

圖6 影像組學模型的決策曲線,顯示在訓練集(Train)和驗證集(Val)中模型的決策曲線在0.18～0.80的閾值范圍內均位于All線和None線上方,表明模型對鑒別PTMA與OP具有臨床應用價值,高風險閾值0.40～0.60的范圍內時此模型的臨床收益較高,即鑒別效能最佳,閾值大于0.60后鑒別效能有所降低。

討 論

PTMA與OP常因缺乏特異性的臨床和影像表現而導致臨床上診斷困難,進而直接影響治療決策。對于OP,類固醇激素是臨床證明有效的首選治療策略[7],但部分OP患者的療程長且可能出現復發或病灶殘留。而手術和放化療則是PTMA患者的主要治療手段,準確鑒別PTMA與OP對患者的治療和管理有重要意義。

近年來,諸多研究驗證了影像組學在提高肺結節良惡性鑒別診斷的準確性方面具有重要價值[8]。但黏液腺癌和機化性肺炎的CT形態學表現均呈炎癥改變時,影像組學和機器學習方法對二者的鑒別價值如何尚缺少相關報道。在本研究中,從每例PTMA和OP患者的CT平掃及增強圖像中共提取了8612個組學特征,通過對定量特征數據進行深度挖掘和篩選,并采用XGBoost機器學習方法構建影像組學模型,獲得了良好的診斷效能,在訓練集和驗證集中組學模型的AUC分別為0.997和0.946,均明顯高于臨床特征模型(0.869,0.814)和CT形態學模型(0.919,0.797)。依據模型表達式中各組學特征系數的排名,log-sigma-3-0-mm-3D_gldm_DependenceVarianceLUNG)、(lo-garithm_glrlm_LowGrayLevel RunEmphasis-VenousPhase)和(log-sigma-2-0-mm-3D_glcm_InverseVarianceLUNG)在影像組學模型中的權重較大,他們分別屬于灰度相依矩陣、灰度游程矩陣和灰度共生矩陣的特征,是分別通過統計圖像上病灶內某個像素與周圍像素差值小于某個閾值的情況、圖像一維方向上連續多個相同像素值出現的情況、以及圖像上保持某距離的兩像素分別具有某灰度的情況(空間相關性)來描述病灶的紋理特征。姬慧君等[9]基于平掃CT的影像組學分析來鑒別肺炎型黏液腺癌與大葉性肺炎,結果顯示影像組學模型在訓練集和驗證集中的AUC分別為0.909和0.870,該模型中灰度相依矩陣特征中的wavelet_HHL_gldm_LargeDependenceHighGray Level Emphasis特征權重系數值排名第2位。因此,在鑒別影像學特征為炎癥表現的PTMA與OP時,能夠反映病灶內部信號強度異質性的灰度相依矩陣特征、灰度游程矩陣特征和灰度共生矩陣特征可能更具有優勢,但仍需更多樣本的驗證及探索其代表的準確生物學意義。

目前有多種機器學習算法應用于影像組學的研究中,為保證模型算法和預測結果有可比性,本研究中所有模型的建立都采用機器學習算法中的XGBoost(extreme gradient boosting)算法,又稱為極度梯度提升樹,采用損失函數的負梯度作為當前決策樹的殘差近似值,去擬合新的決策樹[10]。此算法能極大地提升模型的預測精度,同時代價函數中加入正則項來控制模型的復雜度,避免過擬合。在唐依琳等[10]采用影像組學結合機器學習的方法檢測主動脈夾層的研究中,XGBoost模型的診斷效能最佳,在驗證集中的AUC達0.982。此外,XGBoost模型在肺癌和結腸癌亞型的識別、甲狀腺癌肺轉移的預測以及肺癌風險識別方面均具有較高的效能[11]。在本研究中基于XGBoost算法構建的各種模型,尤其是影像組學模型和聯合模型,同樣具有極高的鑒別效能,該模型算法可能越來越受到研究者的關注。

以非侵入性的檢查方式確診病變一直是影像學領域的重要探索方向,有研究結果表明影像組學從傳統醫學圖像中提取高維度的定量特征數據并捕捉數據之間的高階交互性,可從不同方面反映腫瘤的異質性[12],結合機器學習方法建立預測模型,可明顯提高影像診斷的準確性,為臨床決策提供支持[13]。已有多項研究結果表明影像組學在肺癌與肺炎性病變的鑒別診斷中具有重要價值[14-15]。本研究中基于平掃及增強CT建立影像組學模型來鑒別PTMA與OP,獲得了良好的鑒別效能,其中描述病灶內異質性的紋理特征在PTMA與OP的鑒別中發揮了重要作用,其在模型中的權重高于一階特征和形態特征。以往大量研究結果表明影像組學方法能反映腫瘤內異質性與潛在基因表達模式之間的關聯[16],可以有效區分肺癌的不同病理類型[17],區分腺癌與肉芽腫性病變[18],這可能也是本研究中影像組學模型能夠準確鑒別PTMA與OP的重要原因。本研究中還建立了臨床-影像組學聯合模型,其在訓練集和驗證集中的AUC分別達0.999和0.972,但與單純影像組學模型比較,AUC的差異無統計學意義(P>0.05),而臨床資料的搜集卻增加了大量時間和主觀評價因素的影響。

目前,CT形態學特征仍然是臨床實踐中放射科醫師對病變進行診斷和鑒別診斷的關鍵。諸多研究結果表明CT形態學征象在分別診斷PTMA和OP時均具有重要作用,如實變病灶中是否存在充氣支氣管征、磨玻璃影(暈征或反暈征)、空洞或空泡征、病灶周圍小結節及是否沿重力分布等[19-20],但這些征象對于PTMA與OP的鑒別價值尚未見相關報道。腫瘤生物學行為所決定的組織病理大體形態是其影像表現的基礎,本研究中對比發現PTMA組的空洞或空泡征、病灶周周小結節征、血管造影征和重力分布這4個征象較OP組更常見,且前3個征象是PTMA的獨立預測因素。其病理機制可能是PTMA腫瘤細胞及分泌的大量黏液易進入肺泡腔和細支氣管內,管腔阻塞及活瓣作用使肺泡腔擴大、破壞形成空泡征,壞死物和黏液經氣道排出后則易形成空洞;而OP以細支氣管和肺泡腔內肉芽組織增生為主,黏液相對較少。PTMA常合并肺內結節是由于其具有沿氣道/空氣間隙播散的特點,并且是預后不良的獨立預測因素[21]。而OP實變病灶伴多發實性結節是始于繼發或原發的肺泡上皮損傷,并具有支氣管中心、隨機或小葉中心分布的特點[4,23]。血管造影征曾被認為是PTMA的特異性征象,但后續研究表明大葉性肺炎、機化性肺炎等實變病灶中同樣可見[20], PTMA血管造影征更多見可能是由于腫瘤細胞分泌大量黏液,病變整體密度低于以肉芽組織充填為主的OP,增強后血管造影征表現更顯著。因此,準確識別空洞或假空泡征、灶周小結節征和血管造影征在鑒別PTMA與OP中具有一定價值,可供臨床醫師參考。

兩種病變上述病理及影像學表現的差異可能也是影像組學能夠通過高通量提取、量化分析病灶內的異質性進而準確鑒別診斷的重要原因。在本研究中PTMA組與OP組在多項臨床特征和CT形態特征中具有相似表現,基于臨床特征和CT形態學特征構建的機器學習模型在鑒別PTMA與OP時與病理診斷結果仍有較大差距,少部分患者不可避免地在這些預測模型中被誤判,而基于機器學習方法構建的影像組學模型與病理診斷結果之間具有較高的一致性。

綜上所述,對于CT圖像上呈炎癥表現的PTMA與OP,本研究提供了一種無創且準確的鑒別策略,有望提高影像診斷的準確性,輔助臨床決策和精準治療。本研究的局限性:納入的樣本量有限,作為一項單中心研究,缺乏外部數據的驗證;肺炎型病灶的分割和校準耗時長,且容易受到操作者主觀因素的影響而可能造成研究結果的偏倚;建模時納入的組學特征較多,解釋對應的生物學行為時的難度大,這將是我們下一步研究中需要進一步改進之處。