特征追蹤心臟MRI定量評估非梗阻性肥厚型心肌病左房功能的應用研究

薛迪,吳江,李璇,梁秀琴

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是常見的遺傳性心肌病,患病率約為1/200～1/500,目前估計中國成年HCM患者已超過100萬[1]。HCM的臨床表型多樣[2],按肥厚部位可分為室間隔肥厚、心尖肥厚、左室均勻肥厚及其它部位肥厚等;根據血流動力學特點,可分為非梗阻性、隱匿梗阻性和梗阻性。按血流動力學特點進行分型在臨床上應用更為廣泛,其中以非梗阻性最多見,但此型患者通常無明顯臨床癥狀,容易被患者及臨床醫師所忽視。HCM的臨床結局也多種多樣,患者可發生房顫、心力衰竭及心源性猝死等[1]。

多項研究結果表明[3-5],HCM患者的預后與左房的功能和大小密切相關。HCM的主要功能性改變是左室舒張功能減低[6],它會使左室充盈壓升高,左房血液回流受阻,從而影響左房的功能及大小,最終導致房顫等不良預后,及早發現左房大小及功能的改變對HCM患者的預后具有重要意義[7]。有研究者基于500例HCM患者的臨床和超聲心動圖資料構建的心源性猝死風險分層模型中,左房直徑也是高危因素之一[8]。而且,也有研究表明,左房容積與HCM患者的不良臨床結局顯著相關[5]。然而,單純依據左房的直徑和容積并不能解釋左房功能的復雜性,故左房功能仍需進一步研究。此外,心肌功能損害先于結構改變,這在高血壓和陣發性房顫的早期階段均可觀察到[9]。因此,研究左房功能的改變可以更早地了解HCM的發生和發展規律,從而指導臨床進行早期干預[10]。

本研究中采用特征追蹤技術心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging using feature tracking,FT-cMRI)進行左房應變分析來評估非梗阻性肥厚型心肌病(non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy,NOHCM)患者的左房功能,并進一步分析了左房、左室的結構與功能之間的關系,旨在探究NOHCM對左心的影響以及左房室結構和功能之間的潛在聯系。

材料與方法

1.研究對象

將2020年1月-2022年12月在本院明確診斷為NOHCM的58例患者和30例進行心臟MRI檢查的健康對照者(health control,HC)納入本研究。NOHCM組的納入標椎:①心臟MRI或超聲心動圖檢查發現一個或多個左心室節段舒張末期最大心室壁厚度≥15 mm;②對于有HCM家族史者,除先證者外的家庭成員或基因檢測陽性的個體,舒張末期最大心室壁厚度≥13 mm;③超聲心動圖診斷為NOHCM,診斷依據為在靜息(休息)和負荷(運動)狀態時左心室流出道與主動脈的峰值壓差均<30 mmHg。④除外其它可引起心室壁增厚的生理因素、心臟疾病、系統性疾病或代謝性疾病[2]。NOHCM組的排除標準:①有冠狀動脈疾病、心肌梗死或心肌炎病史;②有室間隔肌消融或切除術病史;③有心房顫動病史;④有心臟MRI檢查的禁忌證,包括心臟起搏器或人工金屬心臟瓣膜置入、體內有鐵磁性異物、妊娠3個月內的早期妊娠者和幽閉恐懼癥等。HC組的納入標椎:無心血管疾病史,體格檢查正常,心電圖、超聲心動圖及心臟MRI檢查均未發現明顯異常。

本研究經山西省心血管病醫院倫理委員會批準(批準文號:2022035),免除受試者知情同意。

2.cMRI掃描方法

使用GE HD-XT 1.5T和聯影UMR 588 1.5T磁共振掃描儀和專用心臟相控陣線圈,采用心電和呼吸門控技術,被檢者取仰臥位,先采用單次激發FSE序列掃描定位掃描,然后采用快速平衡穩態自由進動序列(steady state free precession,SSFP)獲取cMRI圖像,掃描平面包括左室短軸位、兩腔心和四腔心,掃描參數:層厚8.0 mm,層間距2.0 mm,TR 3.7 ms,TE 1.5 ms,視野350 mm×280 mm,采集矩陣224×224。

3.cMRI數據分析

將圖像導入后處理軟件CVI 42(Circle Cardiovascular Imaging version 42.5.14,Circle Cardiovascular Imaging公司,加拿大)。①首先,在短軸位模塊進行左室結構和功能的分析:在左室短軸位各層面上軟件自動勾畫出心內、外膜,手動校正后,可獲得左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室心輸出量(left ventricular cardiac output,LVCO)、左室心臟指數(left ventricular cardiac index,LVCI)、左室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index,LVEDVi)、左室收縮末期容積指數(left ventricular end-systolic volume index,LVESVi)、左室最大室壁厚度(left ventricular maximum wall thickness,LVWTmax)、左室質量(left ventricular mass,LVM)和左室質量指數(left ventricular mass index,LVMI)。②然后,在雙平面模塊獲取左房的常規結構和功能參數,包括左房容積(left atrium vo-lume,LAV)和左房射血分數(left atrial ejection fraction,LAEF)兩類參數。方法為在2腔心和4腔心層面軟件可自動勾畫左房心內膜(排除肺靜脈和左心耳等附件),手動校正后,軟件即可計算出左房最大容積(LAVmax)、左房最小容積(LAVmin)、左室收縮前左房容積(LAVpre-a),根據上述變量值即可計算出LAEF相關變量,包括左房總射血分數(left atrial total ejection fraction,LATEF)、左房被動射血分數(left atrial passive ejection fraction,LAPEF)、左房主動射血分數(left atrial active ejection fraction,LAAEF)以及左房容積指數(left atrium volume index,LAVI),計算公式:

×100%

(1)

×100%

(2)

×100%

(3)

(4)

其中,BSA為體表面積(body surface area),通過Mosteller公式計算得到。③最后,在應變模塊應用特征追蹤(feature tracking,FT)技術進行左房應變分析(圖1～2):在2腔心和4腔心層面的舒張末期手動勾畫左房心內、外膜(排除肺靜脈和左心耳等附件),該輪廓在整個心動周期(25幀/心動周期)中可被自動追蹤,目測各期輪廓,在追蹤不夠準確時進行手動調整。然后軟件自動分析出左房整體應變和應變率(strain rate,SR),各應變指標值均為2腔心和4腔心層面測量值的平均值。本研究中主要獲得了左房三時相的應變參數:總應變(εs,反映左房儲備功能)、主動應變(εa,反映左房升壓泵功能)和被動應變(εe,對應左房管道功能),以及它們對應的3個SR參數,即峰值正向應變率(SRs,反映左房儲備功能)、峰值早期負向應變率(SRe,反映左房管道功能)和峰值晚期負向應變率(SRa,反映左房升壓泵功能)。由筆者獨立勾畫心臟輪廓3次,取3次測量值的平均值。

圖1 健康對照者。a)四腔心層面,顯示左房心肌區域的應變情況,其顏色根據左邊彩色帶,紅色方向表示應變值為正,且越偏紅應變值越大,藍色方向表示應變值為負,且越偏藍應變值越小;b)兩腔心層面,顯示左房心肌區域的應變情況;c)左房整體時間-應變曲線,顯示3個時相的應變值(εs,εa,εe);d)左房整體時間-應變率曲線,顯示3個時相的應變率(SRs,SRe,SRa)。 圖2 NOHCM患者。a)四腔心層面,顯示左房心肌區域的應變情況;b)兩腔心層面,顯示左房心肌區域的應變情況;c)左房整體時間-應變曲線,顯示3個時相的應變值(εs,εa,εe),與健康對照者相比,各應變值均減小;d)左房整體時間-應變率曲線,顯示3個時相的應變率(SRs,SRe,SRa),與健康對照者相比,各應變率均減小。

此外,將NOHCM組按照肥厚部位分為4組(1組:室間隔肥厚;2組:心尖肥厚;3組:左室均勻肥厚;4組:其它部位肥厚)。

4.可重復性分析

隨機選擇20例受試者(10例HC和10例NOHCM患者)進行可重復性分析。對于觀察者內的可重復性,由同一研究人員在1個月后采用雙盲法再次分析此20例受試者的cMRI圖像,再次測量各項定量參數的值;對于觀察者間的可重復性,由另一位具有相同資歷的研究人員在對第一次分析結果不知情的情況下,獨立分析此20例受試者的圖像并測量左房應變參數的值。采用組內相關系數(intra-class correlation coefficient,ICC)對重復測量數據進行一致性分析。

5.統計學分析

使用SPSS 26.0統計軟件。各組數據均進行正態性檢驗,符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示,組間比較采用成組資料兩樣本t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析,進一步兩兩比較采用Bonferroni檢驗;不符合正態分布的計量資料以M(P25,P75)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗,多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料的組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson或Spearman相關系數r來研究左室結構、功能參數與左房功能參數(包括常規和應變參數)之間的相關性。r<0.50為相關性較弱,r=0.50～0.70為相關性中等,r>0.70為相關性強。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基本臨床資料的比較

NOHCM組和HC組基本臨床資料的比較結果見表1。兩組之間年齡、性別構成、體質指數(body mass index,BMI)和心率的差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組被試基本臨床資料的比較

NOHCM組中無癥狀52例,有癥狀6例。根據紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)對心功能的分級標準,Ⅰ級52例,Ⅱ級4例,Ⅲ級2例。伴有二尖瓣反流41例(70.7%),胸悶19例(32.8%),胸痛15例(25.9%);有HCM家族史2例(3.4%)。

2.左室結構和功能參數的比較

兩組間左室結構和功能定量參數的比較結果總結見表2。NOHCM組與HC組之間LVEDVi和LVESVi的差異無統計學意義(P>0.05),而LVEF、LVWTmax、LVCO、LVCI、LVM及LVMI的差異均具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組間左心室結構和功能參數的比較

3.左房結構與功能參數的比較

NOHCM組與HC組之間左房結構和功能參數的比較結果見表3。左房的結構及功能參數在兩組之間的差異均具有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組間左心房結構和功能參數的比較

4.不同肥厚部位亞組間左房室定量參數的比較

NOHCM組中不同肥厚部位亞組之間左房、左室的結構和功能參數的比較結果詳見表4。所有的左房、左室定量參數中,僅LVWTmax在不同肥厚部位分組間的差異有統計學意義(P<0.05)。此指標在不同分組之間的事后分析結果詳見圖3。結果顯示,心尖肥厚組的LVWTmax與左室均勻肥厚組、其它部位肥厚組之間的差異有統計學意義(P<0.05);其余分組間兩兩比較,此參數值的差異均無統計學意義(P>0.05)。

表4 NOHCM組不同肥厚部位亞組之間左房、左室定量參數的比較

圖3 NOHCM組中不同肥厚部位分組之間最大室壁厚度的Bonfer-roni分析結果,顯示心尖肥厚組的左室壁最大厚度與左室均勻肥厚組、其它部位肥厚組之間的差異有統計學意義(P<0.05)。1組:室間隔肥厚組;2組:心尖肥厚組;3組:左室均勻肥厚組;4組:其它部位肥厚組。 圖4 εs與LATEF的相關性散點圖,εs與LATEF呈強正相關。 圖5 εe與LAPEF的相關性散點圖,εe與LAPEF呈強正相關。 圖6 εa與LAAEF的相關性散點圖,εa與LAAEF呈強正相關。

5.NOHCM組中LAVI正常組與HC組左房功能的比較

NOHCM組中LAVI正常的患者共30例,此型患者與HC組之間左房功能參數的比較結果見表5。兩組之間LAAEF、εa和SRa的差異無統計學意義(P>0.05),而LATEF、LAPEF、εs、SRs、εe和SRe在兩組之間的差異均有統計學意義(P<0.05)。

表5 NOHCM組中LAVI正常患者與HC組左房功能參數的比較

6.相關性分析

NOHCM組的基本臨床資料、左室結構和功能參數與左房功能參數的相關性分析結果見表6,左房各時相的應變參數與LAEF的相關性分析散點圖見圖4～6。NOHCM組的LATEF與εs、LAPEF與εe、LAAEF與εa之間的相關性最強(r>0.700),所有左房功能參數與左室結構、功能參數(LVEF、LVCO、LVCI、LVEDVi、LVESVi)之間的相關性較弱(r<0.500)。

表6 基本臨床資料、左室結構和功能參數與左房功能參數的相關性

7.測量值的一致性分析

各時相左房應變參數測量值的觀察者內和觀察者間可重復性均較高,結果詳見表7。不論是在觀察者內,還是在觀察者間的一致性分析中,均以SRe的可重復性最高,ICC分別為0.957和0.945。

表7 左房應變參數的觀察者內和觀察者間一致性

討 論

本研究數據表明:與HC組相比,NOHCM組患者左房功能在各時相均明顯下降,而其中LAVI正常的患者,表現為左房儲備功能和導管功能下降、升壓泵功能正常;左房各時相功能的下降與左室的肥厚部位無明顯相關性;左房各時相的射血分數(LAEF)與左房應變參數的相關性強。

目前,評估左房功能常用參數包括心肌應變參數和射血分數等。反映心肌應變的MRI技術有FT、組織標記、心臟形變應力分析、速度向量成像和應變編碼技術等[11]。本研究采用的FT-cMRI技術采用心臟相控陣接收線圈和穩態自由進動序列,在回顧性心電門控獲得心臟MRI電影圖像的基礎上,手動描繪心房內心內膜的表面輪廓,并應用自動追蹤算法勾畫整個心動周期內的心肌運動,最后利用后處理軟件對心肌應變進行分析[12]。此項技術已經受到越來越多的心臟專家和放射醫師的關注,它具有操作簡便、無需專用采集序列和復雜的后處理等優點,克服了其它同類技術信噪比低、掃描時間長和應變數據容易缺失等缺點[13],而且可以直接應用于標準SSFP心臟電影成像序列[12]。雖然這項技術可以進行心肌整體和節段的應變分析,但是由于分段追蹤技術在進行平滑處理時會導致節段性應變值的不可靠[14],且不同的供應商獲得的節段性應變值差異較大[15],故本研究只進行了左房整體的應變分析。

眾所周知,在一個完整的心動周期中,左房的總體功能由3個時相中所執行的不同功能所組成[16]:①儲備期,發生在左室收縮和等容舒張期,左房作為“儲血池”接受來自肺靜脈的血液,主要與左房的順應性有關;②導管期,發生在左室舒張早期,系左房的被動排空,由左房至左室壓力梯度控制;③升壓泵期,發生在左室舒張晚期,反映了左房的主動排空,與左房心肌內在特性有關。由于左房總應變(對應左室收縮期)等于被動應變(對應于左室舒張早期)和主動應變(對應于左室舒張晚期)之和,所以左房總應變可以代表左室的舒張功能。本研究結果顯示,與HC組相比,NOHCM患者在3個時相時的左心房應變參數值均下降,這與之前Kowallick等[17]的研究結果一致。肥厚型心肌病的主要特征是左室的舒張功能障礙[5],故左房總應變(對應儲備功能)下降。此外,左房儲備功能下降也與其順應性有關,當HCM患者的左房心肌發生纖維化時,可導致心房壁的僵硬度增加、順應性下降,從而導致左房儲備功能下降。左房的導管功能下降主要與左室順應性有關,HCM患者肥厚的左室心肌內往往會出現纖維化,進而導致心室壁的順應性下降,左房-左室之間的壓力梯度受損,從而導致左房的導管功能下降,故左房被動應變下降。左房升壓泵功能受肺靜脈回流(前負荷)、左室舒張末期壓力(后負荷)和左房收縮儲備(心肌收縮強度和速度的內在特性)的影響,當左室舒張末期壓力升高、左房收縮儲備下降(心肌纖維化)時,左房升壓泵功能會下降[18],從而出現左房主動應變減小。Yang等[19]發現左房升壓泵功能在NOHCM患者與正常對照組之間的差異無統計學意義,可能是由于該研究中納入患者的標椎包括LVEF>50%且左房大小正常,而本研究中納入患者時并無此要求,兩項研究中患者的疾病發展階段不一致導致結果存在一定的差異。而且既往對HCM患者的研究中,得到的左房升壓泵功能的結果也并不一致,可出現正常、增加或減少[17,20,21]。

Tsang等[22]對432例發生心血管事件的患者的左房大小進行評估,測量左房的直徑、面積和容積,發現與左房的直徑和面積相比,左房的容積是更有價值的心血管事件標志物。在最新的指南中,LAVI>34mL/m2是左房增大的診斷標準[2]。本研究中采用左房容積指數來表示左房大小,并將NOHCM組分為左房增大組和左房大小正常組,進一步分析左心房大小正常組與HC組之間左房功能的差異,結果發現左房大小正常組的LATEF、LAPEF、εs、SRs、εe和SRe等參數值均明顯低于HC組,而LAAEF、εa和SRa在兩組之間的差異無統計學意義,表明NOHCM患者在左房擴大之前,儲備功能和導管功能已經降低,而升壓泵功能正常,這與Yang等[19]的研究結果基本一致,可能是因為左房大小正常的患者正處于左室順應性下降、而左房升壓泵功能依然可以代償的階段。既往的研究已經充分證明,左房大小可作為發生房顫的預測因子[23]。然而,有研究發現,左房容積的增加與其功能的下降具有相關性[11]。而我們的研究中發現左房應變參數值的下降發生在左房擴大之前,也進一步證實了左房功能的障礙可能與房顫的發生存在一定的關聯。既往亦有研究證實了這一觀點,如Betty等[24]研究發現左房總應變和主動應變可以增強預測HCM患者新發房顫風險的能力。

據我們查閱文獻,本研究是目前為止首次探索NOHCM患者左室肥厚部位與左房功能相關性的一項研究。肥厚型心肌病最重要的病理生理特征之一是心肌缺血[25]。從細胞水平上分析,肥厚部位的心肌細胞肥大、排列紊亂,導致心肌結構畸形,進而影響心肌內血管的正常生理功能,使心肌內動脈出現管壁增厚、管腔狹窄、彈性下降等病變,導致心血管微循環受損,影響局部心肌的血流供應,甚至出現局部血流中斷,最終導致小灶性心肌梗死,局部心肌功能下降。Krams等[26]的研究驗證了這一觀點,同時指出冠脈微循環系統的變化與心肌肥厚程度有一定的相關性。HCM患者心肌肥厚可出現在不同部位,因冠脈血管的分布不同,對局部微循環產生的影響也有差別,最終影響心肌的運動。我們的研究結果發現只有左室壁最大厚度與肥厚部位有關,并且心尖肥厚組的左室壁最大厚度與左室均勻肥厚組、其它混合部位肥厚組之間的差異有統計學意義,可能與冠脈血管的分布有關;而其它左房、左室的結構和功能參數在各組之間的差異均無統計學意義。可能正因為這個原因,臨床上很少使用肥厚部位對HCM患者進行分類管理,主要還是根據血流動力學特點進行分組。當然,也可能因為本研究中納入的受試者較少,各個亞組之間的差異尚不足以顯現,有待增加病例數量后進一步研究證實。

最后,我們還發現,NOHCM患者左房各時相的LAEF與左房的應變參數之間的相關性最強,兩類參數都是反映左房功能的,前者是通過測量左房容積計算得到,后者是通過分析左房心肌應變得到,表明左房大小和心肌應變存在潛在的關系。而且,NOHCM患者的左房功能參數與左室功能參數的相關性弱,可能是因為左房功能主要與左室的舒張功能有關,而左室常規參數主要反映其收縮功能[19]。

本研究存在以下局限性:首先,本研究是一項單中心樣本量適中的回顧性研究,期待未來會有多中心、多廠家機器的前瞻性研究進一步探索;其次,由于相關檢查具有侵入性,本研究中并未測量左房、左室內壓等心臟生理性參數;最后,由于左房壁薄且結構復雜[27],周圍有肺靜脈和左心耳等附件,追蹤其心內外膜依然是一項挑戰。

綜上所述,通過FT-cMRI測量左房應變是一種評估左房功能的可行且可靠的手段;在NOHCM患者的左房擴大之前,其儲備功能和導管功能已經下降;左房各時相功能的受損與左室的肥厚部位無關;左房各時相的LAEF與應變參數相關性強。