質子泵抑制劑對慢性腎臟病患者上消化道出血臨床效果的Meta分析

王麗紅，韓彬

川北醫學院附屬醫院藥劑科，四川南充 637000

慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一種繼發于腎臟功能和結構改變的臨床綜合征，其特點是不可逆性和緩慢的進行性演變[1]；另一重要的方面是病理表現出較高的并發癥和病死率，并發癥包括腎性貧血、腎性骨病、心血管疾病及消化道疾病，其中上消化道出血是CKD患者主要的并發癥之一。Sood P等[2]研究中提示CKD和終末期腎病并發上消化道出血患者的死亡風險更高，由于出血性休克而引起死亡，所以預防CKD患者上消化道出血是治療的關鍵[3]。有研究顯示，質子泵抑制劑能治療慢性腎臟病患者上消化道出血，且預防使用能降低上消化道出血的發生率[4]。質子泵抑制劑主要通過抑制H+/K+-ATP酶減少胃酸分泌，從而達到抗潰瘍的目的，臨床上常作為預防性用藥，預防應激性出血或潰瘍[5]。為進一步探究質子泵抑制劑對CKD患者上消化道出血的有效性和安全性，本文對相關研究進行Meta分析，為臨床工作與科學研究提供可靠的治療方案與循證依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源和文獻檢索

全面檢索已發表的關于預防使用質子泵抑制劑的慢性腎臟病患者的隨機對照試驗。檢索時間均從建庫至2023年3月，以“質子泵抑制劑”“慢性腎功能不全”“奧美拉唑”“慢性腎臟病”“泮托拉唑”“艾司奧美拉唑”“慢性腎功能衰竭”“終末期腎病”等為中文檢索詞，在中文數據庫中進行檢索，包括中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普資訊中文期刊服務平臺、中國生物醫學數據庫等。以“Proton Pump Inhibitors”“Inhibitors, Proton Pump”“Proton Pump Inhibitor”“Renal Insufficiency, Chronic”“Chronic Renal Insufficiencies”“Chronic Kidney Disease”等為英文檢索詞，在英文數據庫中檢索，包括PubMed、EMBase、Web of Science、the Cochrane Library等。此外在百度學術、谷歌學術上進行手工檢索相關文獻。PubMed數據庫檢索策略見表1，知網數據庫檢索策略見表2。

表2 知網數據庫檢索策略

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：本研究將納入預防使用質子泵抑制劑的慢性腎臟病患者的隨機對照試驗或隊列研究，不限定是否使用盲法。語言檢索文獻及關鍵內容為中文或英文。（2）研究對象：明確的診斷標準確診的CKD患者，其他不限。（3）干預措施：治療組預防使用質子泵抑制劑治療，對照組未使用質子泵抑制劑或其他抑制胃酸分泌的藥物。（4）結局指標：①上消化道出血發生率；②病死率；③胃液pH值；④血肌酐；⑤血尿素；⑥不良反應發生率。

1.2.2 排除標準 ①重復發表的論文（只納入數據最完整的研究）；②發表文獻的摘要或數據不完整，并且聯系作者后無法獲取完整數據的文章；③沒有以上結局指標之一的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取

參考Cochrane評價手冊提供的研究方法，并根據PRISMA流程，由兩名研究者獨立進行文獻篩選工作。利用EndNote X9軟件查重，兩名研究者各自按照上述納入和排除標準獨立篩選和核對文獻并相互核對，如有不同意見，請求第3名研究者進行協商并解決分歧。如文章有缺失的數據，則通過聯系作者獲取對本研究的重要信息。對符合納入標準的文獻根據詳細情況，進行內容提取，包括：①基本信息：第一作者、發表年份、CKD診斷標準、患者人數，以及CKD患者的年齡、病程等基線特征；②治療組與對照組干預措施及療程；③結局指標；④隨機對照試驗中各項風險偏倚評估要素。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由兩名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，采用Cochrane 5.1.0系統評價手冊進行評估，對納入研究的評價結果進行交叉核對，如有評價結果分歧，則請第3名研究者協商討論。

1.5 薈萃分析的統計分析和數據合成

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。對于連續型變量，如果測量指標的工具和單位相同時，使用加權均數差（Weighted Mean Difference, WMD）進行分析；各項研究間若測量單位不一致，則先轉化為國際單位，再使用WMD進行分析；若單位無法統一或測量工具不同時，則使用標準化均數差（Standardized Mean Difference, SMD）進行分析。二分類變量采用相對危險度（Relative Risk, RR）進行分析。

2 結果

2.1 對納入文獻的描述

初檢獲得相關文獻287篇，獲得198篇有效文獻。閱讀題目和摘要初篩后剩余63篇，對63篇文獻進行全文閱讀，排除54篇，最終納入9篇文獻[6-14]。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的基本特征見表3。

圖1 文獻篩選流程及結果

表3 納入研究的基本特征

2.2 風險偏倚評估

對納入的9篇文獻進行質量評價，所有研究都提及了采用隨機的方法，但只有6篇[6,9-10,12-14]提及具體采用隨機數字化的方法；均未提及盲法的使用，其他文章均評價為不清楚；在分配隱藏、不完整的結局指標、選擇性報告及其他偏倚方面，所有研究均被評價為低偏倚風險。偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 偏倚風險評估匯總圖

2.3 結局指標測量

2.3.1 上消化道出血率 9項研究[6-14]報告了上消化道出血率，包含1 530例患者，異質性檢驗結果顯示，差異無統計學意義（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示，RR=0.18，95%CI=（0.1，0.3），差異有統計學意義（P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 治療組與對照組上消化道出血率比較的Meta分析

2.3.2 病死率 3項研究[7,9-10]報告了病死率，包含225例患者，異質性檢驗結果顯示，差異無統計學意義（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示RR=0.12，95%CI=（0.02,0.63），差異有統計學意義（P=0.01），見圖4。

圖4 治療組與對照組病死率比較的Meta分析

2.3.3 胃液pH值 4項研究[6,8-10]報告了胃液pH值，包含298例患者，異質性檢驗結果顯示，差異有統計學意義（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示MD=2.00，95%CI=（-0.41, 4.40），差異無統計學意義（P=0.10），見圖5。根據治療組給藥方式的不同分為靜滴給藥組和口服給藥組進行亞組分析，結果顯示，靜滴給藥亞組同質性較好（P=0.47，I2=0%），治療組較對照組胃液pH值更高[MD=1.46，95%CI=（1.05, 0.86），P＜0.000 01]；口服給藥組異質性較大（P＜0.000 01，I2=100%），治療組較對照組胃液pH值更高[MD=2.52，95%CI=（-2.13, 7.18），P=0.29]，亞組合并分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖6。

圖5 治療組與對照組胃液pH值比較的Meta分析

圖6 治療組與對照組胃液pH值亞組的Meta分析

2.3.4 血肌酐、血尿素 1項研究[6]報告了血肌酐和血尿素，經過藥物治療后，觀察組血肌酐、血尿素明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.5 不良反應發生率 2項研究[8-9]報告了預防使用質子泵抑制劑的不良反應，其中黃文碩等[8]的研究中報告未發生不良反應，樓燕娟[9]的研究中兩組患者均出現惡心嘔吐、貧血及腹瀉等不良反應。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法對以上指標進行敏感性分析，逐一排除納入研究后觀察效應量和P值改變，結局指標的效應量未發生顯著變化。

2.5 發表偏倚

納入9篇研究中，通過Egger′s test及Begg′s test進行發表偏倚檢測，提示不存在發表偏倚（Egger′s testP=0.096，Begg′s testP=0.466）。

3 討論

在CKD患者中，胃腸道出血是一種常見的并發癥[15]，這些患者的上消化道出血占上消化道總出血患者的7.8%～12.2%[16]。一些報道表明，CKD患者消化性潰瘍的患病率高于一般人群，因為腎臟功能障礙造成的許多系統生理病理性疾病比單獨的泌尿問題要復雜得多[17]。慢性腎病患者上消化道出血的風險隨著腎臟疾病引起的止血障礙的增加而增加。由于血小板功能障礙伴隨黏附和聚集改變或血小板凝血因子水平低，以及CKD患者特有的血管通透性和脆性增加，所以發生大出血的風險很高[18]。因此對于慢性腎臟病患者上消化道出血的預防極其關鍵，近年來有研究顯示，質子泵抑制劑的預防使用能降低慢性腎臟病患者的上消化道出血率[10]。

胃酸通過兩種機制抑制消化性潰瘍出血的停止：①抑制凝塊形成和促進凝塊溶解；②持續的組織損傷。旨在抑制胃酸分泌的藥物治療會增加胃的pH值，促進凝塊形成，穩定凝塊，并可能加速病變的愈合[19]。胃酸由胃黏膜壁細胞分泌，其分泌過程受到神經和激素的調節。當食物進入胃部時，會刺激胃黏膜上的感受器，引起神經反射，從而促進壁細胞的分泌。同時，胃部產生的激素也會對壁細胞的分泌產生影響，如胃泌素和膽囊收縮素等[20]。當其激活時能將H+從壁細胞運轉到胃腔中，然后與Cl-結合成胃酸，同時將K+從胃腔中運轉到壁細胞內進行H+-K+交換，質子泵抑制劑通過抑制H+、K+-ATP就能抑制胃酸形成的最后環節使胃酸分泌減少從而發揮治療作用[21]。

本文通過薈萃分析了9個預防使用質子泵抑制劑的慢性腎臟病患者的隨機對照試驗或隊列研究（共1 530例患者），質子泵抑制劑的預防使用能降低慢性腎臟病患者的上消化道出血率及病死率。在胃液pH值改變上，治療組患者胃液pH值水平顯著高于對照組，提示預防使用質子泵抑制劑具有明顯的抑酸效果。納入文獻中僅有1篇研究報告了血尿酸和血肌酐水平，所以質子泵抑制劑對于CKD患者的血尿酸和血肌酐的影響還不明確，需要更多的研究證明。在不良反應方面，根據報告不良反應的研究提示預防使用質子泵抑制藥的CKD患者未發生與藥物相關的不良反應。

本研究存在一定的局限性，納入的研究間使用的質子泵抑制劑的種類不同，以及患者病情程度不同，可能存在一定的臨床異質性。此外患者的接受治療時間也有所差異，可能會對結果造成一定影響。由于語言能力的限制，只搜索英文和中文文獻，可能會忽略其他語言的研究或報告。

綜上所述，研究結果表明預防使用質子泵抑制劑對于CKD患者能明顯降低上消化道出血率及病死率，且具有抑酸效果，無明顯的不良反應。由于納入研究的質量和數量有限，Meta分析的結局指標經GRADE分級系統評定后均顯示為低級，因此今后還需做大樣本、多中心的高質量的隨機對照試驗進一步研究，提供更加科學、客觀、真實的證據以為臨床所應用。