持續(xù)靜脈泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)

劉濤，唐磊，李青聰，黃東，李自康

雅安市人民醫(yī)院腫瘤科，四川雅安 625000

肺癌是一種醫(yī)療界常見的惡性疾病，其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small Cell Lung cancer, NSCLC）的患者數(shù)量最多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大概80%的肺癌患者被確診為NSCLC，而許多人在接受治療的過程中，癌癥已經(jīng)進(jìn)入了晚期，這使得其生存率大幅度下滑[1-2]。近年來，免疫療法在腫瘤治療方面取得革命性的突破，但到目前為止，免疫療法藥物的昂貴成本超出了絕大多數(shù)患者的承受能力[3]。根據(jù)相關(guān)的研究，第三代化療藥和鉑類雙藥的結(jié)合能夠顯著改善晚期癌癥的治愈情況[4]，然而，這種結(jié)合的有效性只占30%，使得晚期癌癥的治療效果達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)。所以，盡管大部分晚期癌癥的治療依賴于一線的化療，但是，由于它們都是化療藥物，可能會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)，這些都是難以預(yù)防的[5-7]。對(duì)此，本研究選取2019年3月—2022年9月期間雅安市人民醫(yī)院接受治療的150名晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照隨機(jī)數(shù)表法對(duì)本院收治的150例晚期NSCLC患者進(jìn)行了分組，分為化療組（n=75）和聯(lián)合組（n=75）?；熃M男41例，女34例；年齡51～71歲，平均（59.26±5.43）歲；病理類型：腺癌35例，鱗癌40例；腫瘤分期：ⅢB期37例，Ⅳ期38例；吸煙狀態(tài)：是31例，否44例；皮層腦電圖（Electrocorticography, ECoG）評(píng)分：0分29例，1分31例，2分15例；體質(zhì)量45～62 kg，平均（51.54±3.78）kg。聯(lián)合組男43例，女32例；年齡52～72歲，平均（59.34±5.48）歲；病理類型：腺癌39例，鱗癌36例；腫瘤分期：ⅢB期34例，Ⅳ期41例；吸煙狀態(tài)：是30例，否45例；ECoG評(píng)分：0分23例，1分34例，2分18例；體質(zhì)量46～61 kg，平均（51.48±3.45）kg。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呒凹覍倬橥?。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（HYYH2024-0013）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；首次確診；TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；卡氏評(píng)分＞70分；ECoG評(píng)分為0～2分；預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；嚴(yán)重呼吸道疾病者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；肺部先天發(fā)育不良者；主要臟器功能異常，無法耐受化療者。

1.3 方法

化療組給予常規(guī)一線化療方案治療。根據(jù)患者不同病理類型進(jìn)行用藥，具體方法為：①腺癌：AP方案：化療第1天靜滴500 mg/m2培美曲塞二鈉[國藥準(zhǔn)字H20080624；規(guī)格：500 mg（以培美曲塞計(jì)）]，化療第1天靜滴75 mg/m2順鉑（國藥準(zhǔn)字H22022966；規(guī)格：6 mL：30 mg）+500 mL氯化鈉注射液；②鱗癌：GP方案：化療第1天和第8 d靜滴1 000 mg/m2吉西他濱（國藥準(zhǔn)字H20133195；規(guī)格0.2 g/瓶）；化療第1天靜滴75mg/m2順鉑+500 mL氯化鈉注射液。

聯(lián)合組加以重組人血管內(nèi)皮抑制素（國藥準(zhǔn)字S20050088；規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支）治療，將其加入500 mL生理鹽水中，在化療開始前4 d，采用便攜式輸液泵持續(xù)24 h靜脈泵入，1次/d，30 mg/（m2·次）（1.2×105 U/m2），治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)按指南要求進(jìn)行處理。

兩組均以21 d為1個(gè)療程，即每次治療后休息1周行下1次治療，持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

臨床療效[9]：在治療完成后，完全緩解（Complete Response, CR）：所有的病灶都會(huì)消失，并且至少能持續(xù)4周；部分緩解（Partial Response, PR）：病灶總徑縮小范圍在＞30%，維持時(shí)間＞4周；病變穩(wěn)定（Stable Disease, SD）：介于PR和PD間，即病變總徑在沒有達(dá)到PR時(shí)減少，在沒有達(dá)到PD的情況下增加；病變進(jìn)展（Progressive Disease, PD）：病灶總徑增加＞20%，或有新的病變出現(xiàn)。總療效=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療結(jié)束后，取患者空腹靜脈采血3～5 mL，靜置2 h后，離心半徑15 cm，3 000 r/min離心10 min后的血清，采用ELISA檢測(cè)血清細(xì)胞角蛋白19片段（Cytokeratin 19 Fragment,CYFRA 21-1）、糖類抗原125（Carbohydrate Antigen 125, CA125）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen,CEA）。

血管內(nèi)皮功能：治療前、治療結(jié)束后，采集患者空腹肘靜脈血5 mL，以離心半徑13 cm、3 000 r/min離心10 min，取上清，采用貝克曼AU2800型全自動(dòng)生化分析儀以免疫比濁法檢測(cè)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia Inducible Factors-1α, HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）及血管生成素2（Angiopoietin-2, Ang-2)水平。

免疫功能：治療前、治療結(jié)束后，取患者靜脈血3～5 mL，制備單細(xì)胞懸液，以流式細(xì)胞儀（德國Partec 型號(hào)FC 500 MPL）檢測(cè)全血CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄從用藥開始至治療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，包含惡心嘔吐、皮膚瘙癢、肝功能異常、血小板降低、發(fā)熱。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，臨床療效、不良反應(yīng)情況屬于計(jì)數(shù)資料，用例數(shù)（n）和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；腫瘤標(biāo)志物水平、血管內(nèi)皮功能、免疫功能屬于計(jì)量資料，符合正態(tài)分布，用（）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比

與化療組對(duì)比，聯(lián)合組的總有效率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

治療結(jié)束后，聯(lián)合組CYFRA21-1、CA125、CEA均低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比()

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比()

注：CYFRA21-1：血清細(xì)胞角蛋白19片段，CA125：糖類抗原125，CEA：癌胚抗原；與治療前組內(nèi)比較，*P＜0.05。

組別聯(lián)合組（n=75）化療組（n=75）t值P值治療結(jié)束后（5.54±1.15）*（7.18±1.34）*8.043＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）治療前25.17±3.02 24.75±2.73 0.893 0.373治療結(jié)束后（8.96±0.32）*（10.91±1.66）*9.989＜0.001 CA125（U/mL）治療前149.14±8.63 148.65±8.84 0.343 0.732治療結(jié)束后（48.36±3.08）*（51.43±4.02）*5.250＜0.001 CEA（ng/mL）治療前12.94±2.55 13.12±2.67 0.422 0.673

2.3 兩組患者血管內(nèi)皮功能對(duì)比

治療結(jié)束后，聯(lián)合組HIF-1α、VEGF、Ang-2均低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能對(duì)比()

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能對(duì)比()

注：HIF-1α：缺氧誘導(dǎo)因子-1α，VEGF：血管內(nèi)皮生長因子，Ang-2：血管生成素2；與治療前組內(nèi)比較，*P＜0.05。

組別聯(lián)合組（n=75）化療組（n=75）t值P值治療結(jié)束后（405.68±91.15）*（517.89±87.65）*7.685＜0.001 HIF-1α（ng/L）治療前8.81±1.32 8.92±1.41 0.493 0.623治療結(jié)束后（4.13±0.85）*（6.23±1.18）*12.506＜0.001 VEGF（μg/L）治療前284.31±42.15 285.41±43.54 0.157 0.875治療結(jié)束后（124.57±19.36）*（145.04±21.26）*6.165＜0.001 Ang-2（pg/mL）治療前1214.27±134.82 1215.78±133.42 0.069 0.945

2.4 兩組患者免疫功能對(duì)比

聯(lián)合組治療結(jié)束后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于化療組，CD8+低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表4。

表4 兩組患者免疫功能對(duì)比()

表4 兩組患者免疫功能對(duì)比()

注：與治療前組內(nèi)比較，*P＜0.05。

組別聯(lián)合組（n=75）化療組（n=75）t值χ2值治療結(jié)束后（2.08±0.66）*（1.16±0.34）*10.732＜0.001 CD3+（%）治療前62.14±5.52 62.47±4.75 0.392 0.695治療結(jié)束后（67.51±5.43）*（64.07±3.21）*4.723＜0.001 CD4+（%）治療前33.75±1.27 33.68±1.54 0.304 0.762治療結(jié)束后（38.42±3.15）*（30.92±2.07）*17.232＜0.001 CD8+（%）治療前24.51±4.57 24.02±4.51 0.661 0.510治療結(jié)束后（19.51±4.78）*（23.74±6.13）*4.7126＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.38±0.28 1.40±0.34 0.393 0.695

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（惡心嘔吐、皮膚瘙癢、肝功能異常、血小板降低、發(fā)熱）對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比

3 討論

臨床上，肺癌是一種常見的腫瘤，而且由于空氣質(zhì)量的惡化以及居民的生活方式的轉(zhuǎn)變，中國的肺癌患者數(shù)量正在持續(xù)上升。NSCLC是肺癌中最為常見的病例類型，但由于該病早期癥狀缺乏特異性，大多數(shù)患者在確診時(shí)便已錯(cuò)過最佳手術(shù)治療時(shí)間，需采取其他綜合治療方法。其中化療尤其是以鉑為主的聯(lián)合化療方案是癌癥常見治療手段，在臨床所確診的NSCLC患者中，約有90%的患者需借助化療進(jìn)行治療，且對(duì)該腫瘤疾病的各個(gè)階段都顯示出良好的治療效果[5-7]。

臨床報(bào)道，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，患者的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，這些指標(biāo)的上升和下降通常反映了腫瘤的嚴(yán)重程度，且血管生成因子在腫瘤血管生成中的作用也不可忽視，其水平與腫瘤的治療效果具有直接關(guān)聯(lián)[8-11]。在本研究中，治療后聯(lián)合組Cyfra21-1為（8.96±0.32）ng/mL、CA125為（48.36±3.08）U/mL、CEA為（5.54±1.15）ng/mL、HIF-1α、VEGF、Ang-2均低于化療組（P均＜0.05），表明二者聯(lián)合能夠有效降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，改善血管內(nèi)皮功能，馬怡等[12]研究顯示，治療后聯(lián)合治療組CYFRA21-1、（8.91±1.66）ng/L、CA125（48.43±4.0）μg/L、CEA（5.18±1.34）pg/mL均更低（P均＜0.05）一致。分析原因：在于在化療方案中，培美曲塞作為一種抗葉酸藥物，其主要成分吡咯嘧啶可以干擾腫瘤細(xì)胞對(duì)葉酸的依賴性的新陳代謝，這一點(diǎn)可以從其結(jié)構(gòu)上看出，這樣就能夠?qū)?xì)胞的復(fù)制產(chǎn)生抑制作用，從而阻止腫瘤的擴(kuò)展。吉西他濱作為嘧啶核苷酸類似物，具有廣泛的抗癌譜和獨(dú)特的作用機(jī)制，可直接作用細(xì)胞G1/S期，減少血管內(nèi)皮生長因子，阻斷細(xì)胞增殖；順鉑為鉑類抗癌藥，其分子中的鉑原子可直接干擾癌細(xì)胞DNA復(fù)制，減少細(xì)胞增殖。而恩度是一種常見的內(nèi)皮抑制素，可直接作用于VEGF，阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)，降低蛋白水解酶的活性，加速內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；有學(xué)者證實(shí)恩度具有時(shí)間依賴性，其會(huì)隨著治療時(shí)間的延長而增強(qiáng)抗腫瘤作用。

NSCLC在中老年人群中的發(fā)病率較高，期間患者在長期化療的影響下，骨髓造血干細(xì)胞功能破壞，導(dǎo)致免疫白細(xì)胞和血小板急劇減少，對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響，加上患者在自身疾病的消耗下，免疫功能會(huì)在一定程度上降低。這也是本研究化療組單獨(dú)使用化療藥物后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降，而CD8+升高的原因。因此，為進(jìn)一步提高晚期NSCLC患者總體生存率，有學(xué)者提出以生物標(biāo)志物為指導(dǎo)的抗血管靶向藥物治療。本研究將恩度輔助用于化療治療，治療后患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯增高，CD8+明顯降低（P均＜0.05），證明恩度輔助治療有助于改善化療患者的細(xì)胞免疫功能。分析原因：恩度是治療晚期癌癥特異性血管內(nèi)皮抑制劑，屬于內(nèi)源性糖蛋白，其與個(gè)體化化療方案結(jié)合使用具有良好的生物活性和穩(wěn)定性，可有效降低蛋白水解酶活性的水平，阻止新生血管向腫瘤細(xì)胞內(nèi)生長，從而限制細(xì)胞組織內(nèi)營養(yǎng)和氧氣，以上調(diào)免疫細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯著改善患者的免疫系統(tǒng)功能。且本研究結(jié)果顯示，與化療組相比，觀察組的各種不良反應(yīng)發(fā)生率均未見明顯上升趨勢(shì)，表明恩度聯(lián)合化療具有較高安全性，不會(huì)導(dǎo)致藥物相互作用。

綜上所述，持續(xù)的靜脈注射恩度并配合進(jìn)行化療，在晚期NSCLC的治療中表現(xiàn)出了顯著的成效，這種方法有助于大幅度降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物以及血管內(nèi)皮因子的水平，從而提升了患者的免疫系統(tǒng)功能，以增強(qiáng)對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞活性的控制，進(jìn)而提高臨床療效，且不增加不良反應(yīng)。