預防性應用保肝藥物在抗結核治療中的臨床意義

李萌，鄭朝文，毛傳春

1.徐州市傳染病醫院結核一科，江蘇徐州 221004；2.徐州醫科大學附屬醫院急診外科，江蘇徐州 221000

結核病是一種主要發生在呼吸系統及胸膜等器官的傳染病，在死亡因素排名第13位，對全人類的生命健康造成極大的威脅[1]。世界衛生組織發布的《2021年全球結核病報告》指明，中國發病人數占總人數比例8.5%，位居世界第二[2]。世界衛生組織推薦的標準化療程方案在抗結核感染的同時，其在體內的代謝可以引起肝腎毒性，嚴重的肝腎損傷甚至會導致患者死亡[3]。研究表明，抗結核引起的內臟功能損傷以肝臟損傷最為顯著[4]，藥物性肝損傷常發生在治療初期的2個月內[5]，指南提出，對存在高危因素的結核病患者應當預防性使用保肝治療[6]，但對無高危因素患者使用保肝治療能否降低肝損傷發生尚無定論。基于此，本研究選取2020年3月—2021年3月徐州市傳染病醫院收治的120例初治肺結核患者作為研究對象，前瞻性分析結核患者預防性應用保肝藥物治療對減少抗結核藥物引起肝損害的臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州市傳染病醫院收治的120例初治肺結核患者作為研究對象，按照隨機數表法分成觀察組和對照組，每組60例。觀察組中男女各35例、25例；年齡35～67歲，平均（51.64±6.29）歲。對照組中男女各38例、22例；年齡37～68歲，平均（52.14±7.62）歲。兩組患者的一般資料對比，差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究通過醫學倫理審批（20200216006）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①診斷符合《中華人民共和國衛生行業標準》的診斷標準[1]；②年齡范圍為16～70歲；③依從性好，溝通良好，可按照標準抗結核治療；④所有患者入院生化檢查無肝功能損害。

排除標準：①嚴重的免疫性疾病患者；②肝臟基礎性疾病，如病毒性肝炎、酒精性肝病等患者；③連續半年飲酒量明顯過高的患者；④血清白蛋白＜30 g/L患者；⑤其他系統嚴重基礎性疾病的患者；⑥嚴重結核病患者[7]。

1.3 方法

兩組患者入院后均予標準化抗結核治療：強化期為2個月，口服異煙肼片（國藥準字H31020495；規格：100 mg）0.3 g/次，1次/d；利福平膠囊（國藥準字H13020621；規格：0.15 g）0.45 g/次，1次/d；吡嗪酰胺膠囊（國藥準字H21022352；規格：0.25 g）1.5 g/次，1次/d；乙胺丁醇片（國藥準字H33021602；規格：0.25 g）0.75 g/次，1次/d。2個月后改口服異煙肼和利福平，劑量如前，繼續口服4個月。對照組僅予規范抗結核治療，觀察組在抗結核治療的基礎上，加用水飛薊賓葡甲胺片（國藥準字H14023291；規格：50 mg）0.2 g/次，3次/d，觀察組保肝藥口服維持6個月。

1.4 觀察指標

①生化檢查：納入研究的患者每隔兩周完善肝功能檢測，比較兩組患者血清丙氨酸氨基轉移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（Aspartic Transaminase, AST）、谷氨酰轉肽酶（Gamma-glutamy Ltransferase, GGT）、堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase, ALP）、總膽紅素（Total Bilirubin, TBIL）水平，若出現食欲不振、腹脹、乏力、黃疸等表現，立刻完善肝功能檢測。

②肝功能損傷的定義與分度：ALT升高超過正常值上限，TBIL升高超過正常值的2倍。分度：輕度肝損害：1倍正常值上限＜ALT≤3倍正常值上限，2倍正常值上限＜TBIL≤3倍正常值上限；中度肝損害：3倍正常值上限＜ALT≤10倍正常值上限，或3倍正常值上限＜ALT≤5倍正常值上限合并3倍正常值上限＜TBIL≤5倍正常值上限；重度肝損害：ALT＞10倍正常值上限，或ALT＞5倍正常值上限合并TBIL＞5倍正常值上限。

1.5 統計方法

采用SPSS 25.0統計學軟件處理數據。正態分布計量資料如血清肝功能、膽紅素等，以（）表示，符合正態分布行t檢驗；計數資料如肝損傷發生情況，以例數（n）和率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肝損傷發生情況比較

對照組的肝損傷總發生率為18.33%，高于觀察組的6.67%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者肝損傷發生情況比較

2.2 兩組患者血清生化指標比較

治療后，觀察組的肝功能、膽紅素水平等均低于對照組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清生化指標比較()

表2 兩組患者血清生化指標比較()

注：ALT：血清丙氨酸氨基轉移酶，AST：天冬氨酸氨基轉移酶，TBIL：總膽紅素，GGT：谷氨酰轉肽酶，ALP：堿性磷酸酶。

組別觀察組（n=60）對照組（n=60）t值P值ALP（U/L）126.59±13.44 149.32±15.79-8.491＜0.001 ALT（U/L）38.77±6.25 62.74±8.14-18.092＜0.001 AST（U/L）26.45±4.38 34.59±7.46-7.289＜0.001 TBIL（μmol/L）16.93±2.87 27.69±4.70-15.135＜0.001 GGT（U/L）25.64±5.03 32.75±6.82-6.499＜0.001

3 討論

異煙肼引起的肝損傷可能與肼所具有的肝毒性有關，利福平為細胞色素誘導劑，而細胞色素是異煙肼代謝途徑一個重要的催化劑，因此，在抗結核治療的聯合用藥時，可以明顯增加肝細胞毒性產物的生成，增加肝臟負荷，從而加重肝臟損害，吡嗪酰胺的代謝同樣導致肝毒性[8]。抗結核藥物引起的肝損害主要與內源性肝毒性損傷及特異型損傷有關。抗結核藥物引起的肝損傷發生率高，且損傷的程度存在顯著差異。高齡、飲酒等因素是藥物性肝損傷的發生的高危因素，年齡增加影響其肝細胞微粒體酶的活性，影響藥物代謝，且高齡的腎臟排泄功能下降，同樣容易造成藥物蓄積過高；其他任何造成肝功能負荷過大的原因都可能引起肝損傷的發生。臨床使用的抗結核藥物種類繁多，治療規范推薦強化期使用多種抗結核藥物會增加肝損傷的發生風險[9]。目前常用的保肝藥種類繁多，本研究中水飛薊賓葡甲胺屬于解毒類的肝保護藥物，解毒類的保肝藥可為干細胞補充巰基或葡萄糖醛酸，將肝細胞毒性物質轉化成無毒性或低毒性物質，減少毒性物質與肝細胞的直接接觸。水飛薊賓葡甲胺主要由于水飛薊賓和葡甲胺組成，在臨床常被用于急慢性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎等肝功能異常的輔助治療[10]。水飛薊葡甲胺可激活雌二醇受體增強干細胞內核糖體的RNA轉錄，增加細胞內部的核糖體數量，增強細胞結構的穩定性[11]，該藥物還具有抑制氧化自由基活性及清除活性氧的作用。此外，藥物中具有的二氫黃酮類物質可改善血脂的代謝，其與磷脂酰膽堿的結合可促進脂肪的利用，避免脂肪沉積形成脂肪肝[12]。

本研究選取120例初治的肺結核患者作為研究對象，患者入組時均無肝損發生，觀察組在規范抗結核治療基礎上給予水飛薊賓葡甲胺保肝藥物治療，結果表明，觀察組的肝損傷發生率（6.67%）顯著低于對照組（18.33%）；治療后，觀察組的血清ALT、AST為（38.77±6.25）、（26.45±4.38）U/L，顯著低于對照組（P均＜0.05）。陳向東[13]研究發現，使用水飛薊葡甲胺預防性保肝治療可顯著降低患者血清肝功指標水平，其治療后觀察組的血清ALT、AST為（34.56±6.15）、（37.12±8.63）U/L，顯著低于對照組。上述研究均提示抗結核治療時使用水飛薊葡甲胺可顯著降低藥物性肝損傷發生的可能性。考慮原因與水飛薊葡甲胺的抗氧化損傷、促進脂肪代謝、穩定細胞膜等作用有關，其可通過促進RNA聚合酶的活性，促進蛋白質合成，提高細胞修復速度。水飛薊素還可以穩定細胞膜，抑制肝損傷性物質進入細胞內，阻斷毒素對肝細胞的損傷與破壞[14-15]。

綜上所述，初治結核患者預防性應用保肝藥物治療，可有效降低肝損傷及其發生率，臨床價值明顯。