伴甲狀腺炎的抗GAD65抗體陽性自身免疫性腦炎1例

于 樂,安 晶,楊秋蓉,鄭昭時,韓雪梅

(吉林大學中日聯誼醫院 神經內一科,吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者,女性,54歲,因“行走不穩、言語笨拙1周”于2022年6月來本院就診。1周前無明顯誘因出現行走不穩、言語笨拙,一過性眩暈,可在他人攙扶下行走,言語笨拙類似吟詩樣。既往否認飲酒史、特殊藥物及毒物服用史;家族中無類似疾病病史。神經系統查體:意識水平及意識內容正常,無失語,小腦性語言,概測視野正常,雙側水平眼震,四肢肌力正常、肌張力略降低,共濟失調步態,雙側指鼻試驗不穩準,雙側快速輪替試驗笨拙,雙側跟膝脛試驗欠穩準,昂白氏征睜眼及閉眼均不穩準,左側病理征陽性可疑,余體格檢查未見明顯異常。改良Rankin量表(mRS)4分,國際合作共濟失調量表(ICARS)37分,共濟失調等級量表(SARA)13分。以“小腦共濟失調”收入院。實驗室檢查結果:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.37 pmol/L(參考值3.1～6.8 pmol/L)、總三碘甲狀腺原氨酸(T3)0.74 nmol/L(參考值1.35～3.15 nmol/L)、總甲狀腺素(T4)54.2 nmol/L(參考值70～156 nmol/L)、促甲狀腺激素(TSH)0.456 mIU/L(參考值0.372～4.94 mIU/L)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)53.7%(參考值0～35%)、抗甲狀腺微粒體抗體(ATM)51.6%(參考值0～35%)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)155.2 IU/ml(參考值0～34 IU/ml)、甲狀旁腺激素(PTH)82.23 pg/ml(參考值15～65 pg/ml)。人附睪蛋白4(HE4)91.89 pmol/L(參考值<140 pmol/L)、糖類抗原242(CA242)20.94 U/ml(參考值<20 U/ml)。糖化血紅蛋白4.7%(參考值4.6～6.0%)。甲狀腺超聲:甲狀腺雙葉結節(ACR-TIRADS:1、2及3類)。頭顱MRI平掃(圖1):雙側小腦半球、右側基底節區、半卵圓中心、放射冠區及左側額葉腔隙性腦梗死及軟化灶;DWI像未見異常。腦電圖正常。肌電圖:雙下肢深感覺徑路傳到皮層段波幅下降。胸部CT未見明顯異常。腦脊液常規生化檢查:葡萄糖4.5 mmol/L(參考值2.2～3.9 mmol/L),其余正常。腦脊液及血清行自身免疫性腦炎、中樞神經系統脫髓鞘病及副瘤綜合征抗體檢測:抗GAD65抗體IgG陽性(1∶100,CBA法)。FDG-PET(圖2):雙側頂葉、額葉、Broca區、前扣帶回、后扣帶回、左側頂顳葉糖代謝降低,雙側尾狀核、雙側小腦、丘腦、腦橋、中腦、右側顳葉外側、雙側顳中回糖代謝增高,腦實質內見斑片狀低密度影,不伴糖代謝異常。全身FDG-PET未見惡性腫瘤表現。診治過程:結合患者臨床資料及相關輔助檢查,診斷為伴甲狀腺炎的抗GAD65抗體陽性自身免疫性腦炎,給予人類免疫球蛋白及大劑量激素沖擊治療,激素減量,后長期口服小劑量激素維持治療,共濟失調癥狀明顯好轉,mRS評分1分,ICARS評分22分,SARA評分9分。2022年8月首次復診:患者病情平穩,為強化免疫治療,給予環磷酰胺每月1次靜點。復查頭顱MRI較前未見明顯變化,甲狀腺功能各項指標均恢復正常,血清抗GAD65抗體滴度為1∶10,后患者由于疫情無法復診,導致共濟失調癥狀加重,需他人攙扶才可行走數米。于2023年4月來院行環磷酰胺治療后,癥狀再次好轉,可獨立行走數百米。2023年8月復查,環磷酰胺累積劑量達8 g,患者癥狀穩定。

圖1 頭顱MRI檢查結果 [A.小腦橫斷面MRI(T1未見小腦萎縮);B.小腦橫斷面MRI(T2未見小腦萎縮);C.雙反轉序列圖像橫斷面(小腦蚓部高信號);D.小腦矢狀面MRI(T1未見異常);E.小腦矢狀面MRI(T2未見異常);F.雙反轉序列圖像矢狀面(小腦蚓部高信號);G.幕上橫斷面MRI(T1未見異常);H.幕上橫斷面MRI(T2未見異常);I.雙反轉序列圖像橫斷面(幕上未見異常);J.海馬橫斷面MRI(T1未見異常);K.海馬橫斷面MRI(T2未見異常);L.雙反轉序列圖像橫斷面(海馬未見異常)]

圖2 FDG-PET檢查結果 (雙側頂葉、額葉、Broca區、前扣帶回、后扣帶回、左側頂顳葉糖代謝降低,雙側尾狀核、雙側小腦、丘腦、腦橋、中腦、右側顳葉外側、雙側顳中回糖代謝增高,腦實質內見斑片狀低密度影,不伴糖代謝異常)

2 討論

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)是由抗神經元抗體介導的中樞神經系統炎癥性疾病,可出現多種神經及精神癥狀,抗谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)65抗體陽性AE為其亞型之一。AE是非感染性腦炎最常見的原因之一,介導AE發病的抗體大致分為三類:第一類為抗細胞表面抗原抗體,包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體(GAB-ABR)抗體等;第二類為抗細胞內突觸抗原抗體,包括抗GAD抗體、抗兩性蛋白抗體等;第三類為抗細胞內抗原抗體,包括抗Hu抗體、抗Ma2抗體、抗CV2抗體等[1]?？辜毎麅瓤乖贵w多與小細胞肺癌、乳腺癌、胸腺瘤等腫瘤伴行,若同時檢測到抗細胞內抗原抗體與抗細胞表面抗原抗體,患者患隱匿性腫瘤的風險更高,且對免疫治療的反應性更差,這與神經元不可逆損傷有關,但抗GAD65抗體與腫瘤相關性較小,進展較慢,對免疫治療反應較好[2]。

GAD是介導興奮性神經遞質L-谷氨酸經脫羧轉化為抑制性神經遞質GABA的限速酶,在小腦、海馬、基底神經節、腦干和脊髓灰質等富含GABA能神經元處高表達,在突觸前末端合成的GABA被包裹在突觸囊泡中后通過胞吐釋放到突觸間隙,與突觸后膜上GABAR結合,導致突觸后神經元超極化,產生抑制信號,參與突觸的神經傳遞[3]?？笹AD65抗體是一種具有表位特異性的致病性自身抗體,阻礙囊泡穿梭到釋放位點,可逆地減少GABA的合成及胞吐,減弱GABA對鄰近谷氨酸釋放的突觸前抑制,導致GABA與谷氨酸失衡,產生神經系統的興奮毒性作用,抗體也可使小腦浦肯野纖維不可逆地損傷。GAD作為胞內酶,無法直接與抗GAD65抗體結合,但通過與細胞內蛋白形成復合物錨定在突觸囊泡膜上,使其在胞吐過程中短暫暴露于細胞表面,當突觸囊泡膜與突觸前膜融合時,GAD被抗體識別?？笹AD65抗體也可通過在血管外膜的成纖維細胞中內化,使其能穿透神經元,從而導致GAD功能受損,損害GABA能傳遞[4]。

抗GAD65抗體由于選擇性抑制不同的GAD酶活性,而GAD免疫識別的差異即表位特異性,使GABA能通路受到選擇性抑制,導致表型多樣性。因此抗GAD65抗體可以表現為多種臨床綜合征,如僵人綜合征、AE、1型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病[5]、甲狀腺炎等。上述臨床綜合征可單獨或合并出現[6]。本例患者同時合并AE、成人隱匿性自身免疫性糖尿病及甲狀腺炎,血清及腦脊液中均檢測到抗GAD65抗體。

抗GAD65抗體陽性AE多見于60歲以下女性,多以亞急性或慢性起病,步態共濟失調為最常見癥狀,臨床癥狀具有高度異質性[7]。30%患者在出現共濟失調前可發生腦干短暫性功能障礙,表現為陣發性眩暈及波動性復視,可持續存在整個病程,稱“腦干發作”。該患者在病程初期一過性眩暈癥狀考慮存在“腦干發作”。因此對于病因不明的短暫神經癥狀,特別是存在免疫共病患者,需考慮到該病的可能,但是需要與椎基底動脈系統的短暫性腦缺血發作相鑒別[8]。抗GAD65抗體陽性AE患者腦脊液中蛋白水平和細胞計數通常正常,有時可檢測到特異性寡克隆區帶。腦脊液抗GAD65抗體滴度通常低于血清,也可表現為陰性,但腦脊液抗GAD65抗體更能預測神經系統疾病。因此可對不明原因AE患者于初診時行血清及腦脊液抗體聯合檢測,于復診時可僅檢測血清中抗體,以方便監測患者對免疫治療的反應[9-10]?？贵w檢測時需注意抗體假陽性的可能,URRIOLA N等[11]報道過1例因抗體假陽性被誤診為AE,尸檢證實為克-雅病。除克-雅病等神經系統退行性疾病外,抗GAD65抗體陽性也可見于COVID-19感染[12]、COVID-19疫苗的接種[13]、他克莫司的毒性作用、免疫缺陷病、移植物抗宿主病及免疫檢查點抑制劑[11]等,提示上述情況可引發自身免疫。

抗GAD65抗體陽性AE不同的起病形式,其頭部MRI及FDG-PET的影像學表現不盡相同。頭顱MRI有助于區分起病形式,如急性起病患者的頭顱MRI上極少出現小腦萎縮,慢性起病患者頭顱MRI可表現為不對稱小腦萎縮,尤其小腦蚓部萎縮[14]。FDG-PET葡萄糖代謝異常早于組織結構改變,在臨床癥狀出現前或頭顱MRI陰性者,可以通過FDG-PET檢測到異常的葡萄糖代謝,提高診斷該病的敏感性。目前認為糖代謝變化與AE的抗體類型及疾病活動性顯著相關,且代謝梯度的變化程度與病情嚴重程度呈正相關。如GABABR腦炎顳葉內側、海馬高代謝[15]。NMDAR腦炎急性期從額顳部至枕部代謝梯度遞減[16];LGI1腦炎在全腦普遍低代謝背景下殼核、基底節區及海馬高代謝。有關抗GAD65抗體腦炎FDG-PET葡萄糖代謝文獻報道較少。部分抗GAD65抗體陽性AE患者單側小腦半球灌注及葡萄糖代謝減少,在頂葉、額葉、枕葉、顳葉和海馬等皮質區域出現低代謝[14]。而本例患者雙側頂葉、額葉、Broca區、前扣帶回、后扣帶回、左側頂顳葉糖代謝降低,雙側尾狀核、雙側小腦、丘腦、腦橋、中腦、右側顳葉外側、雙側顳中回糖代謝增高,推測這與該病導致廣泛性腦網絡連接損害,機體的補償機制使腦默認網絡連接增加有關[14]。在疾病不同階段,糖代謝表現出由增高到降低的動態規律。在急性期呈高代謝,恢復期及復發時呈低代謝。癥狀好轉后,糖代謝可恢復正常。本例患者頭部MRI顯示小腦無萎縮,未見異常信號表現,而FDG-PET提示皮層廣泛糖代謝減低背景下,雙側尾狀核、雙側小腦、丘腦、腦橋、中腦糖代謝增高,結合患者發病特點,考慮與患者急性起病,病程較短,尚處在炎癥活動急性期有關,需要在將來的隨訪中觀察影像學動態變化。有文獻報道抗GAD65抗體陽性AE還可快速進展為額顳葉癡呆[17],本例患者FDG-PET上已經顯示與認知相關腦區代謝異常,應警惕未來發生認知障礙。

本例患者合并甲狀腺炎,抗GAD65抗體相關文獻中患者極少合并甲狀腺炎,且機制尚未完全明了,對抗GAD65抗體與甲狀腺抗體的相關性缺乏大樣本分析。ZHU F等[18]認為,由于GAD在中樞神經系統抑制性神經元、胰腺β細胞及甲狀腺中廣泛存在,除影響神經系統外,還可導致甲狀腺功能異常及甲狀腺相關抗體陽性,抗GAD65抗體陽性為甲狀腺相關抗體陽性的危險因素,且甲狀腺的損害程度及病程均可能對抗GAD65抗體滴度產生影響,因此對抗GAD65抗體陽性患者有必要篩查甲狀腺相關抗體。本例患者經激素沖擊及免疫治療后,甲狀腺功能恢復至正常,考慮甲狀腺功能異常與抗GAD65抗體有關。

早期治療對該病預后具有極大價值。指南推薦免疫治療、對癥治療、支持治療及康復治療[1]。免疫治療包括一線治療(類固醇、人類免疫球蛋白、血漿置換)及二線治療(利妥昔單抗、硫唑嘌呤、環磷酰胺、霉酚酸酯等)[19-20]。其中血漿置換是降低外周抗體滴度最有效方法,但對鞘內合成的抗體無效。近年來,除上述藥物外,新型單抗類藥物如托珠單抗和硼替佐米的作用也被證實。除免疫治療外,還應該對合并精神疾病、癲癇、肌肉痙攣、僵硬等患者行對癥治療,以及對可能合并的腫瘤及其他免疫共病進行診治。在使用免疫抑制劑前后,尤其是亞急性起病、年齡大于50歲、男性、合并抗細胞表面抗原抗體如抗GABABR抗體等潛在惡性腫瘤危險因素的患者,應定期篩查隱匿性惡性腫瘤。環磷酰胺作為細胞毒性藥物,對合并腫瘤危險因素患者獲益更大。本例患者腦脊液中抗體滴度較高,在治療上,故未選擇血漿置換治療,而選用可通過血腦屏障的免疫抑制劑環磷酰胺強化免疫治療,從而抑制鞘內抗體產生,削弱細胞毒性T細胞介導的免疫反應[21]。

對于無明顯危險因素的共濟失調或不明原因腦干功能障礙等癥狀時,且神經癥狀和影像學無特異性表現的患者,無論是否合并自身免疫疾病,均應考慮抗GAD65抗體陽性AE導致小腦性共濟失調的可能性,并及時進行抗體檢測,同時啟動免疫調節治療,阻止疾病進展[22-23]。該病一旦確診,需要長期隨訪篩查腫瘤及抗體滴度以評估患者對治療的反應,并監測血糖。當抗GAD65抗體滴度升高時,警惕疾病復發或合并另一抗GAD65抗體綜合征[24-25],如僵人綜合征等。

綜上,本文回顧性分析了1例以步態不穩、言語笨拙起病的伴甲狀腺炎的抗GAD65抗體陽性AE,并通過FDG-PET行功能性神經成像,旨在提高臨床醫生對該病臨床及影像學的認識,改善患者預后。