中國華東地區某三級醫院2018—2021年鏈球菌血流感染患者臨床特征及預后分析

迪麗努爾·迪力穆拉提,肖婷婷,唐 紅,王雪婷,路 平,陳云波,嵇金如,肖永紅

(1. 浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病重癥診治全國重點實驗室 國家感染性疾病臨床醫學研究中心 國家傳染病醫學中心 感染性疾病診治協同創新中心,浙江 杭州 310003; 2. 中國醫學科學院感染病及微生態研究創新單元,浙江 杭州 310003; 3. 浙江大學醫學院第一附屬醫院肝膽胰外科,浙江 杭州 310003)

鏈球菌是一大組革蘭陽性球菌,廣泛分布在自然界,作為機會性致病菌常定植于人體咽部、呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道[1-2],可引起咽炎和膿皰病等淺表性感染,以及壞死性筋膜炎、血流感染、腦膜炎、肺炎、骨髓炎或關節炎等侵襲性感染,其中化膿性鏈球菌還會導致急性腎小球腎炎、風濕性心臟病等免疫相關并發癥。據統計,化膿性鏈球菌感染每年造成全球50多萬人死亡[3]。無乳鏈球菌侵襲性感染則在糖尿病、腫瘤患者中的發病率明顯升高[4],咽峽炎鏈球菌也從黏膜共生菌逐漸成為可形成各類膿腫的致病菌[5]。

鏈球菌血流感染是鏈球菌侵襲性感染中常見且嚴重的疾病[6-7],而鏈球菌是引起血流感染的前10位細菌病原體之一[8-9]。比利時、美國等的研究[7-10]指出,鏈球菌侵襲性感染在老年人和具有基礎疾病患者中的發病率逐漸升高,特別是實體腫瘤、高血壓、糖尿病患者和老年患者。美國和加拿大相關研究[11-12]報道,醫院獲得性鏈球菌血流感染(HASBSI)在鏈球菌血流感染中的構成比分別為4.0%、12.4%,另一項基于多國的無乳鏈球菌血流感染研究[13]中,28%為醫院獲得性感染,HASBSI發病率正逐漸升高。全國血流感染細菌耐藥監測聯盟(Bacterial Resistance Investigation Collaborative System, BRICS)報告和國外相關臨床研究均提示鏈球菌血流感染發病率歷年變化不大,但細菌耐藥率卻逐步上升,表現為對紅霉素、克林霉素的耐藥率居高不下,對喹諾酮類耐藥率呈緩慢上升趨勢,對青霉素的不敏感性正逐漸出現[14-18]。為充分了解鏈球菌血流感染患者的臨床特征、危險因素、治療結局、耐藥現狀和患者預后,提高對鏈球菌血流感染的認識,因此對2018—2021年華東地區某三級甲等教學醫院鏈球菌血流感染病例進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究選取2018年1月—2021年12月華東地區某三級甲等教學醫院收治的鏈球菌血培養陽性患者作為研究對象。納入標準:(1)年齡≥18歲。(2)血培養鏈球菌陽性。(3)患者出現感染癥狀、體征,包括發熱>38℃或低體溫<36℃,可伴有寒戰,并合并下列情況之一,①有入侵門戶或遷徙病灶;②有全身中毒癥狀;③有皮疹或出血點、肝脾大、外周血中性粒細胞增多伴核左移,且無其他原因可以解釋;④收縮壓低于90 mmHg或者較原收縮壓下降超過40 mmHg[19-20]。(4)患者住院治療且臨床資料完整。排除標準:血培養考慮為污染。本研究經浙江大學醫學院附屬第一醫院倫理委員會審批(批號:IIT20230533A)。

1.2 相關定義 醫院獲得性感染被定義為入院≥48 h后發生的感染,但轉院患者在48 h以內再出現感染癥狀,且血培養鏈球菌陽性,被歸為醫院獲得性感染;“發熱待查”患者若在入院48 h后血培養鏈球菌陽性計為社區獲得性鏈球菌血流感染(CASBSI)。免疫抑制人群指[21]:(1)使用激素(強的松或等效糖皮質激素>20 mg/d,14 d以上;累計劑量>600 mg);(2)血液系統惡性腫瘤或造血干細胞移植后;(3)實體腫瘤化學治療(化療)后;(4)實體臟器移植患者;(5)艾滋病(AIDS);(6)其他(如原發的免疫功能缺陷)。

1.3 資料收集 查閱電子病歷系統,收集患者臨床資料:(1)一般信息,包括性別、年齡、職業等;(2)臨床表現,包括癥狀、體征、感染部位、合并癥及患者入院和出院診斷等;(3)誘發因素,如感染前拔牙、口腔感染性疾病、軟組織創傷、手術、侵入性操作、免疫抑制劑使用史、糖皮質激素使用史等;(4)實驗室檢查,包括血常規、超敏C反應蛋白、降鈣素原、紅細胞沉降率、血總蛋白、血清蛋白、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、肌酐、腎小球濾過率、腦鈉肽等;(5)影像學檢查,包括肺部CT、腹部CT、超聲心動圖等;(6)抗感染治療,包括患者在發生血流感染之后經驗性和針對性抗菌藥物使用情況;(7)采用量化指標評估患者一般情況,用Charlson共病指數(Charlson comorbidity index, CCI)評估患者基礎疾病情況,急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHE Ⅱ評分)評估患者病情嚴重程度,Pitt菌血癥評分(Pitt bacteremia score, PBS)評估患者感染嚴重程度。PBS分數范圍為0～14分,≥4分通常提示病情危重和死亡風險增加;PBS評分主要通過患者體溫、血壓、神志、機械通氣和心臟驟停與否來評分,其中體溫≤35℃或≥40℃計2分,體溫為35.1～36.0℃或39.0～39.9℃計1分;血壓<90 mmHg或使用升壓藥物計2分;患者意識模糊計1分,嗜睡計2分,昏迷計3分;患者機械通氣計2分;患者出現心跳驟停計4分[22]。

1.4 細菌鑒定與藥敏試驗 細菌鑒定和藥敏檢測使用VITEK 2 Compact全自動微生物鑒定系統(法國梅里埃)進行細菌鑒定和藥敏試驗,結果參照美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)標準。

1.5 統計分析 數據應用SPSS 26.0軟件進行統計分析,本研究連續性變量分布采用均數±標準差、中位數(M)或四分位數間距表示;單因素分析中,若變量為連續性變量采用非參數秩和檢驗(偏態分布)或t檢驗(正態分布),分類變量采用χ2檢驗或者two-tailed Fisher檢驗,將單因素分析有統計學意義的因素納入多因素分析中,多因素分析采用二元logistic回歸模型。所有數據分析結果以P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征 2018年1月—2021年12月該醫院共收治189例鏈球菌血培養陽性患者。根據納入與排除標準,排除38例患者,包括17例臨床資料不完整,11例血培養考慮為污染,7例<18歲,3例重復;最后151例鏈球菌血流感染患者被納入本研究。

151例患者中男性93例(61.59%),女性58例(38.41%),平均發病年齡為(55.5±17.9)歲,>60歲的患者人數最多,共69例(45.70%),女性患者50歲之后發病人數明顯增加。38例HASBSI患者在31～40歲、61～70歲年齡段發病人數較多(各9例);131例CASBSI患者在61～70歲(28例)、>70歲(27例)年齡段發病人數較多,見圖1。本研究中2018、2019、2020及2021年的發病人數占比(年發病人數/總發病人數)分別是19.87%(30例)、27.81%(42例)、22.52%(34例)、29.80%(45例),每年發病率變化不明顯;發病人數最多的季節是冬季(12月—次年2月),為44例(29.14%),其次是春季(3—5月)41例(27.15%),秋季(9—11月)36例(23.84%),夏季(6—8月)30例(19.87%),不同季節鏈球菌血流感染發病率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 鏈球菌血流感染患者不同年齡段性別與感染類別分布

2.2 臨床特征 151例患者中135例(89.40%)患有基礎疾病,CCI平均為4.0±3.0,以實體腫瘤、心臟瓣膜疾病、高血壓、肝膽疾病等較為多見,其中實體腫瘤包括肝癌7例,膽囊癌4例,胰腺癌4例,肺癌4例,腎癌3例等。本研究血流感染中具有明確感染來源的主要為肝膽來源(9.93%)、皮膚軟組織(8.61%)、呼吸道(7.28%)等;回顧患者病史,35.10%患者血流感染的誘因未明,最常見的感染危險因素是手術(9.27%)、免疫抑制人群(9.27%)、皮膚黏膜完整性破壞(8.61%)、膽道結石(7.28%)等因素。研究中38例為(25.17%)HASBSI,HASBSI患者住院時間比CASBSI患者更長(P<0.001);發生HASBSI最常見的危險因素是手術、免疫抑制人群、有創機械通氣(均P<0.001);HASBSI患者的APACHE Ⅱ評分高于CASBSI患者,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 鏈球菌血流感染患者臨床特征

2.3 治療 經驗治療階段,105例患者接受了抗菌藥物單藥治療,主要為β-內酰胺酶抑制劑復方制劑(頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦)、碳青霉烯類和頭孢菌素;46例患者接受了聯合治療,最常用的是碳青霉烯類聯合糖肽類抗生素。目標治療階段,37例患者的治療方案得到了調整,其中16例聯合用藥者改為單藥治療,主要變更為β-內酰胺酶抑制劑復方制劑或頭孢菌素類。無患者接受青霉素治療。

在青霉素不敏感鏈球菌血流感染目標治療組中β-內酰胺酶抑制劑復方制劑和碳青霉烯類使用最多。

2.4 病原菌分布與藥敏試驗結果 檢出的151株鏈球菌中,α-溶血性鏈球菌占比最多達80.79%,主要為咽峽炎鏈球菌(14.57%)、口腔鏈球菌(13.91%)、緩癥鏈球菌(11.92%)等;β-溶血性鏈球菌29株(19.21%),主要為無乳鏈球菌株(8.61%)、星座鏈球菌(5.30%)等。見表2。

表2 鏈球菌血流感染患者分離的鏈球菌菌株分類

β-溶血性鏈球菌對青霉素完全敏感,α-溶血性鏈球菌(不包含肺炎鏈球菌)對青霉素的不敏感率為28.57%(32株),其中緩癥鏈球菌8株,唾液鏈球菌7株,口腔鏈球菌8株,血鏈球菌4株,戈登鏈球菌2株,咽峽炎鏈球菌、嵴鏈球菌、中間鏈球菌各1株;對青霉素不敏感的α-溶血性鏈球菌血流感染患者當中有13例患者為HASBSI。鏈球菌對紅霉素、克林霉素的耐藥率較高,其中肺炎鏈球菌、α-溶血性鏈球菌(不包含肺炎鏈球菌)、β-溶血性鏈球菌對紅霉素的耐藥率分別為90.00%、51.79%和48.28%,對克林霉素的耐藥率分別為70.00%、40.18%和68.97%。見表3。

表3 血流感染鏈球菌對常見抗菌藥物的藥敏結果

2.5 α-溶血性鏈球菌與β-溶血性鏈球菌臨床感染差異 α-溶血性鏈球菌與β-溶血性鏈球菌血流感染患者及醫院感染患者的年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05)。α-溶血性鏈球菌血流感染患者常見基礎疾病包括心臟瓣膜病或實體腫瘤,感染并發癥包括感染性心內膜炎、肺部感染、軟組織感染和膽道感染等;β-溶血性鏈球菌血流感染患者常見基礎疾病包括實體腫瘤或血液病,軟組織感染、肺部感染、顱內感染是其常見的感染并發癥。通過比較α-溶血性鏈球菌與β-溶血性鏈球菌在醫院感染和社區感染方面的差異,發現社區感染患者在基礎疾病、感染并發癥中存在明顯差異,即社區獲得性α-溶血性鏈球菌血流感染患者常伴瓣膜病,且容易合并感染性心內膜炎,而社區獲得性β-溶血性鏈球菌血流感染患者常伴高血壓且容易合并肺部感染、軟組織感染和腹膜炎。見表4。

表4 α-溶血性鏈球菌與β-溶血性鏈球菌血流感染患者臨床特征比較

本研究進一步分析常見鏈球菌特征,發現咽峽炎鏈球菌血流感染(22例)以社區獲得性為主,且63.64%(14例)患者有肝膽胰疾病(其中膽道結石6例,胰腺癌3例,胰腺炎2例,肝癌1例等);緩癥鏈球菌(18例)血流感染以醫院獲得性為主,且多見于血液病患者(38.89%);血鏈球菌(16例)血流感染多發生于具有瓣膜異常的患者中,且并發感染性心內膜炎較多(56.25%)。患肝膽疾病患者20例,并發鏈球菌血流感染的菌株類型主要是咽峽炎鏈球菌(6株)、戈登鏈球菌(3株)、血鏈球菌(3株)等。

2.6 患者結局及預后分析 151例患者中,93.38%(141例)患者臨床感染治愈,6.62%(10例)患者死亡,全因病死率為6.62%,歸因病死率為2.65%(4例)。通過單因素分析得出心力衰竭、肺部感染、酸堿失衡或電解質紊亂、休克、胸腔積液、呼吸衰竭、APACHE Ⅱ評分≥15分、PBS≥4分是患者死亡的影響因素(均P<0.05),見表5。將單因素分析中有統計學意義的因素(P<0.05)作為自變量,以鏈球菌血流感染患者預后作為因變量進行二元logistic回歸分析,得出休克(OR=13.690,95%CI:1.482～126.470)、PBS≥4分(OR=10.461,95%CI:1.042～105.005)是鏈球菌血流感染患者死亡的獨立危險因素(均P<0.05)。見表6。

表5 鏈球菌血流感染患者預后單因素分析

表6 鏈球菌血流感染患者預后的二元logistic回歸分析

3 討論

本研究中鏈球菌血流感染患者群體以男性為主,各個年齡段均有發病,平均發病年齡(55.5歲)明顯低于日本研究[23]的發病年齡(67.4歲),但與英國的研究[10]持平(54歲)。患者中89.41%有基礎疾病,常見的包括實體腫瘤(23.18%)、心臟瓣膜疾病(21.85%)、肝膽疾病(13.25%)和血液病(12.58%)等,以上基礎疾病與文獻[10]報道相似,但有所不同,文獻[10, 23-25]報道較為常見的基礎疾病為實體腫瘤(32.1%～58.0%)、糖尿病(14.0%～33.3%)、心力衰竭(4.0%～13.2%)等,但均提示鏈球菌血流感染更容易發生于具有基礎疾病的患者。

本研究顯示,實體腫瘤、肝膽疾病是發生鏈球菌血流感染患者最常見的基礎疾病,同時也是發生醫院感染的危險因素,這與法國的研究[26]結果相似。本研究進一步發現患有肝膽疾病(20例)的患者并發鏈球菌血流感染的菌株類型主要是咽峽炎鏈球菌(6株)、戈登鏈球菌(3株)、血鏈球菌(3株)等,此菌株分布結果也與上述研究結果相符[26]。鏈球菌血流感染與肝膽疾病相關的原因可能與門靜脈-體循環側支循環形成相關,這使得在胃腸道定植的鏈球菌容易入血[27],慢性肝臟疾病患者需對此加以關注。

鏈球菌是具有強侵襲能力和許多毒力因子的機會性致病菌,常定植于人體皮膚黏膜、口咽部和胃腸道等部位[3, 28],皮膚黏膜完整性破壞、口腔疾病、上消化道出血或穿孔是本研究發生CASBSI的危險因素,這可能是因為患者皮膚黏膜的完整性破壞給鏈球菌提供了可侵入的窗口,導致定植在皮膚黏膜中的鏈球菌隨破損部位的血管進入血液循環,當患者的免疫細胞未能及時清除時,就容易導致血流感染[29]。氣管插管、ERCP為HASBSI的常見危險因素,這可能是因為以上操作對人體呼吸道或胃腸道黏膜的機械刺激和黏膜造成損傷,導致人體天然屏障破壞,鏈球菌容易移位至無菌部位并發生感染[18,30]。

近年研究[31-32]發現,非新生兒無乳鏈球菌血流感染發病率逐漸升高,尤其是在惡性腫瘤、免疫抑制人群、糖尿病或者老年患者中,本研究結果與上述研究相符。研究[10]指出草綠色鏈球菌屬容易導致惡性腫瘤和免疫抑制人群發生血流感染,且大多數感染來源不明。本研究中免疫抑制人群或惡性腫瘤患者也容易出現無明顯病灶的血流感染,病原菌主要為緩癥鏈球菌、口腔鏈球菌等,屬于草綠色鏈球菌屬,符合上述研究結論。同時也有相關研究[23-24, 33-34]指出,咽峽炎鏈球菌屬易產生胸部感染(如支氣管肺炎、膿胸、肺膿腫)、肛周膿腫、顱內感染等,本研究中咽峽炎鏈球菌屬血流感染患者合并顱內膿腫、縱隔感染、膽道感染和肝膿腫等感染并發癥。在感染性心內膜炎致病菌中,草綠色鏈球菌較為多見,其中血鏈球菌被認為是感染性心內膜炎重要的病原菌[35],本研究中16例血鏈球菌血流感染患者中9例被確診為感染性心內膜炎。不同鏈球菌感染部位的特異性有待繼續研究。

早期充分的抗菌治療是改善鏈球菌血流感染患者預后的關鍵,治療持續時間通常為5～8 d[36],青霉素G是成人鏈球菌侵襲性感染的一線治療藥物,若患者青霉素過敏,可考慮使用頭孢菌素類抗生素,在青霉素、頭孢菌素等β-內酰胺類抗生素不敏感或過敏時推薦使用萬古霉素、利奈唑胺等抗菌藥物。本研究中,28.57%(32/112)的α-溶血性鏈球菌感染患者(肺炎鏈球菌除外)出現青霉素敏感性降低。回顧出現青霉素敏感性降低患者的臨床病史,僅1例患者無基礎疾病,其余31例患者均有基礎疾病或3個月內抗菌藥物使用史,其中40.63%患者為HASBSI,通過治療,93.75%(30例)患者感染治愈,6.25%(2例)患者死亡。鏈球菌感染病死率與β-內酰胺類抗生素MIC升高相關性的數據有限,一項有關鏈球菌感染性心內膜炎研究[37]指出,鏈球菌β-內酰胺類抗生素耐藥與較高的病死率相關。究其青霉素敏感性降低原因,Mao等[30]報道了臨床分離的化膿性鏈球菌因為青霉素結合蛋白2X(PBP2X)基因錯義突變從而與抗菌藥物親和力下降,導致對青霉素、氨芐西林、阿莫西林和頭孢噻肟的MIC升高。

本研究經驗性治療患者中,單藥治療較多,主要使用β-內酰胺酶抑制劑復方制劑、碳青霉烯類、頭孢菌素類等抗生素,其余30.46%患者為聯合治療,以碳青霉烯類聯合糖肽類抗生素為主;在目標治療階段治療方案基本與經驗治療相似。現階段我國血流感染流行病學研究[38-39]顯示革蘭陰性菌逐漸增多,認為對膿毒癥、免疫功能低下、中性粒細胞缺乏的患者,應經驗性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性菌,故碳青霉烯類抗生素、β-內酰胺酶抑制劑復方制劑(頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)是較好的選擇,這與本研究在經驗性治療階段使用β-內酰胺酶抑制劑復方制劑、碳青霉烯類聯合糖肽類抗生素較多的情況相符。但是本研究中抗菌藥物整體使用起點較高,需要進一步規范。芬蘭的一項鏈球菌血流感染治療研究[40]中指出感染專家會診(infectious diseases specialist consultation, IDSC)有助于規范鏈球菌治療方案,在IDSC介入的病例中,57.3% 的患者接受了青霉素G治療,而無IDSC介入組中僅為22.5%,IDSC介入組中使用克林霉素作為輔助抗菌藥物的比率(54.7%)高于無IDSC介入組(21.7%),差異有統計學意義(P<0.001);且IDSC介入組病死率低于無IDSC介入組,因此在發生血流感染時可通過感染科會診商討抗菌藥物治療方案以達到最佳治療效果。本研究中,68.87%(104例)患者在非感染科接受治療,但36例患者所在科室向感染科請求會診協助,得到了合理治療,整體感染預后良好。

本研究全因病死率為6.62%,歸因病死率為2.65%;通過二元logistic回歸分析得出休克、PBS≥4分是鏈球菌血流感染患者死亡的獨立危險因素,這與之前相關研究結果相符,且研究結果包含了PBS,量化評估有助于臨床客觀實施。我國一項鏈球菌血流感染研究中[41]患者病死率為19%,休克、呼吸衰竭、白蛋白、纖維蛋白原是鏈球菌血流感染患者死亡的獨立危險因素;泰國鏈球菌血流感染研究[42]中病死率為16.4%,PBS高、無發熱為患者死亡的獨立危險因素;西方國家的鏈球菌血流感染患者病死率為11%[12],其預后影響因素有待進一步探究。本研究結果表明PBS≥4分是鏈球菌血流感染患者死亡的危險因素,因為PBS中包括了患者體溫、是否休克、是否心跳驟停、是否機械通氣、神志情況,可以直接反映患者感染嚴重程度。最近研究[43]證實,PBS不僅可以評估血流感染患者病情,還能用于非菌血癥感染患者病情,進一步證明了PBS在臨床感染中的作用,且PBS在臨床中可以通過體格檢查直接獲得,其便利性和預測性可指導臨床識別高風險患者。

本研究存在局限性,首先作為回顧性研究,本研究存在一定的信息偏倚和選擇偏倚;其次單中心研究存在患者樣本數量較少,患者群體可能與其他地區的患者群體存在系統差異的缺點,因此結論的泛化能力有限,不能代表整個群體;且本研究未進行更深層次的分子生物學研究來探討鏈球菌各分型流行病學趨勢和耐藥機制。

研究發現,鏈球菌血流感染主要以社區獲得性為主,中老年男性患者占比較高,患者大部分有基礎疾病,休克、PBS≥4分是鏈球菌血流感染患者死亡的獨立危險因素,在鏈球菌血流感染的治療過程中存在抗菌藥物使用起點過高現象,患者整體預后良好。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。