IL-6在類風濕關節炎中的研究進展

文/劉夢楠，許婷婷，孫曉鵬

IL-6 作為白細胞介素(interleukin)家族的成員之一,在免疫調節、參與炎癥反應和組織修復等生理和病理過程中起著重要作用。IL-6 主要由多種細胞類型產生,其中包括淋巴細胞、單核細胞、樹突狀細胞、內皮細胞和肝細胞等。它可以通過自分泌的方式傳遞信號,也可以通過受體介導的方式作用于其他細胞。IL-6 與同時血管翳的形成密切相關，IL-6 通過可通過可溶性IL-6 受體促進血管內皮生長因子的產生,進而促進內皮細胞的增殖與遷移，介導炎癥反應進一步形成血管翳。在類風濕關節炎中，IL-6 作為促炎因子，可以通過促進炎癥細胞的增殖、激活和分泌炎癥介質,進一步導致關節的炎癥和破壞。目前多項研究表明,IL-6 在RA 中扮演著重要角色。

RA 作為較為常見的慢性炎癥性疾病,主要累及關節,表現為關節侵蝕、破壞,最終導致畸形、功能減退甚至消失,主要病理改變為滑膜血管翳的形成,最終引起骨質和關節軟骨的破壞,但常伴隨關節外表現的并發癥,其中包括肺間質纖維化、胸膜炎、心包炎、貧血、類風濕結節及神經系統病變等[1]。目前在疾病的診療過程中,根據最新指南,可以使用NSAIDs(非甾體抗炎藥)、DMARDs(改善病情的抗風濕藥)、糖皮質激素、植物藥、生物制劑等不同藥物治療,其中生物制劑相較于其他藥物副作用最小,作用效果最明顯,但價格昂貴。中國的治療方案基本與發達國家相同,但由于價格較高,在國內僅有10.1%的RA 患者接受了這些生物制劑的治療[2]。無論是生物制劑藥的昂貴價格,還是其他藥物的較大副作用，都對患者及其家庭帶來沉重的負擔和壓力。

研究表明,在RA 患者血清中IL-6 的水平明顯增加,IL-6 可以通過其受體結合并激活JAK-STAT 和MAPK 信號轉導通路,引發炎癥反應和骨破壞的改變,與疾病進展和病情嚴重程度相關。多種促炎因子在RA 的病情發展中發揮著重要作用，而IL-6 對類風濕關節炎發病機制起著最為重要的作用,在臨床中IL-6 經常用以評估RA 病情變化。本文系統綜述目前IL-6 在RA 中的研究進展。

1 IL-6的概述

IL-6 是一種由多種細胞類型產生的細胞因子,人類IL-6 基因定位于第7 號染色體上,是由184 個氨基酸組成的相對分子質量為21000 的糖蛋白,由T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、內皮細胞、系膜細胞及若干腫瘤細胞等多種細胞合成,響應各種外部刺激[3-4]。例如:IL-6 誘導B 細胞向漿細胞的分化、T 細胞分化、破骨細胞的發育和肝細胞急性期蛋白的合成[5]。IL-6 亞家族成員包括:IL-6、IL-11、CLC、IL-27 及OSM 等,這些亞家族成員在免疫調節和炎癥反應中起著重要作用。IL-6 可直接或間接影響機體的免疫系統,其異常表達或活性的改變均可能導致慢性炎癥性疾病[6]。

2 IL-6的信號轉導

在信號轉導過程中,IL-6 與兩種不同結構的糖蛋白膜受體結合,分別為IL-6Ra、IL-6Rβ(即gp130)。其中Gp130 普遍表達在所有細胞中,而IL6R的表達局限于淋巴樣細胞[7]。這種現象導致IL-6 有2 種信號轉導途徑,分別為經典的信號傳導和跨信號轉導。在缺乏IL-6R 受體時,主要通過跨信號轉導途徑來進行信號的傳導,在跨膜信號轉導中,與IL-6 結合的為可溶性IL-6 受體。

（1）經典信號轉導:IL-6Ra 是由468 個氨基酸組成的分子量為80000 的糖蛋白,是IL-6 的膜特異性結合受體。gp130 為分子量130000 的糖蛋白。IL-6首先與細胞表面的IL-6R 結合,形成IL-6-IL-6R 復合物。IL-6-IL-6R 復合物進一步與細胞膜上的gp130結合,形成三聚體復合物,通過激活細胞內JAK/STAT途徑啟動細胞內信號傳導[8]。IL-6Ra 分布較為局限,只有在少數造血、肝細胞等細胞表面表達[9]。IL-6經典信號轉導途徑在調節內環境穩定、炎癥的介導、中性粒細胞增減及膽固醇變化中都扮演著重要角色[10]。

（2）跨信號轉導型: IL-6Rα 的可溶性形式sIL-6R 為分子量為50000 的糖蛋白, 廣泛存在于血清中[11]。在跨信號轉導過程中,IL-6 與sIL-6Ra 結合形成與IL-6/sIL-6Ra 復合物,該復合物具有高親和力,結合gp130 從而引起細胞內信號路徑的傳導[12]。相比較IL-6R 分布局限,sIL-6R 在機體內呈游離形式廣泛存在于血清中,故機體內IL-6 信號的轉導主要為跨信號轉導。另外還存在一種可溶性片段sgp130,是由gp130 胞外區組成的,它與IL-6/sIL-6R 復合物發生結合, 具有拮抗IL-6 生物學活性的作用[13]。

3 與類風濕關節炎的聯系

RA 是一種慢性的自身免疫性疾病,其病因復雜,至今未明確，多種細胞因子直接或間接介導RA炎癥和組織損傷。IL-6 作為多效性促炎介質可以在血液和滑膜中大量表達,其中滑液中IL-6 和sIL-6R的水平與滑膜炎及骨破壞程度密切相關[14]。Yang[15]等報道IL-6 在RA 患者關節滑液中含量是血清中的300 多倍，這表明IL-6 密切參與RA 患者關節炎癥的反應。研究表明RA 血管翳的形成與sIL-6 受體密切相關,sIL-6 受體可以促進血管內皮生長因子的產生,進而促進內皮細胞的增殖與遷移,改變血管通透性介導炎癥反應[13]。在類風濕關節炎中,IL-6 不同于IL-1β 和TNF-α 的直接刺激滑膜成纖維細胞和軟骨細胞,而是通過刺激機體內B 淋巴細胞合成自身抗體,這些自身抗體的生成會進一步激發腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)等驗證炎性的產生,導致炎癥反應的持續加重,從而引起關節軟骨組織的病變[16]。核因子kB 配體的受體激活配體(RANKL)、成骨細胞分化因子(ODF)、成骨抑制素配體(OPGL)、TNF 相關激活誘導細胞因子(Trance)在對破骨細胞的發育和功能起著重要的作用[17]。IL-6通過激活核因子κB 受體激活配體,介導滑膜巨噬細胞分化為破骨細胞,導致骨的丟失,同時在實驗中發現,骨質疏松組及骨量減少組的血清IL-6 水平明顯高于健康對照組[18]。王也等[19]實驗指出,RA 患者血清IL-6 水平在病情活動期明顯升高,且IL-6 血清濃度與疾病活動程度呈正相關,提示IL-6 與RA 疾病活動程度有關。同時，其他研究發現,在RA 患者滑膜液中IL-6 的水平明顯升高,而且在高疾病活動度中IL-6 濃度明顯較低疾病活動度中水平升高，與疾病活動呈正相關，考慮在骨破壞中，IL-6 誘導滑膜新血管形成、 炎癥細胞浸潤和滑膜增生,從而導致RA 關節破壞。綜上所述，IL-6 既能反映病情活動程度,亦能反映骨破壞程度。多項研究表明，IL-6 引起的炎癥效應是由sIL-6 R介導的，因此在IL-6 介導炎癥的過程中，IL-6/sIL-6 R α 復合物為主要的促炎介質。

同時在RA 病情進展過程中，常常累及到肺的病變，間質性肺炎是類風濕關節累及肺部的最常見臨床癥狀。研究中也發現IL-6 可以通過多種通路誘導肺纖維化，在間質性肺炎發病的初期明顯升高。在對大鼠進行肺纖維化造模實驗中,發現肺纖維化大鼠中IL-6 的表達與肺泡炎病情變化趨勢一致。此外，IL-6 與其可溶性受體結合使纖維細胞外基質蛋白數量增加，亦是導致肺部纖維化的原因。

目前通過阻斷IL-6 治療類風濕關節炎的藥物較少,一些新型的白介素6 拮抗劑正在研發和臨床試驗中,例如奧珠單抗(Olokizumab)和納倫帕肽(Niraparib)。妥珠單抗作為通過拮抗IL-6 受體的藥物在國內廣泛應用于類風濕關節的治療,妥珠單抗是一種重組人源化的抗IL-6 受體的IgG 單克隆抗體,其通過與細胞表面的IL-6 受體發生特異性結合,阻斷信號傳導,進而可以減輕由IL-6 過度表達引起的滑膜及內皮細胞的炎癥反應,起到抗炎作用,從而改善患者的關節癥狀,對類風濕關節炎有良好的治療效果[20-21]。同時,妥珠單抗有相較于其他藥物的低副作用,李寧寧[22]等發現,使用托珠單抗能在短時間迅速改善RA 癥狀,且不良事件發生概率遠遠小于使用激素組。其他IL-6 拮抗劑，例如沙利度胺，與托珠單抗類似，可以阻斷IL-6 信號傳導，也已被批準用于RA 的治療，可以減輕關節炎癥和疼痛，改善關節功能，但臨床中應用較少。

4 總結與展望

IL-6 作為類風濕關節炎中重要的促炎因子,在類風濕關節炎的病情活動及關節破壞中起著極其重要的作用。目前研究證明,IL-6可以通過促進炎癥反應、細胞增殖等方式密切參與類風濕關節炎的病情活動及骨破壞的發展。總體來說,IL-6 在類風濕關節炎治療中扮演著重要的角色,雖然針對IL-6 的靶向治療藥物已經取得了一定的成果,但未來還應繼續深入探索IL-6 在類風濕關節炎的調控機制,探索新的作用通路，為新藥的研發提供理論支撐,進一步優化治療策略。