PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療對晚期非小細胞肺癌二線及以上患者預后轉歸的影響

李愛峰

漣水縣人民醫院腫瘤科，江蘇漣水 223400

晚期非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其治療一直是臨床醫學領域的挑戰[1]。在過去的幾十年里，針對NSCLC 的治療方案經歷了重大的進展，包括手術切除、放療和化療等多種治療手段的應用[2]。然而，對于二線及以上治療階段的患者，傳統治療方法的效果常常有限，這使得尋找更為有效的治療手段成為當前研究的重點。在癌癥的治療中，免疫療法是以活化機體的免疫功能為目的，通過機體的免疫功能來殺死癌細胞和腫瘤組織進行治療的新型方法，隨著研究的深入，免疫療法被認為是治療癌癥的第四種方法。程序性死亡蛋白1（Programmed Death Protein 1, PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（Programmed Death Protein Ligand 1, PD-L1）抑制劑作為免疫治療的代表藥物，通過抑制腫瘤細胞逃逸免疫監測的能力，恢復機體免疫系統對腫瘤的識別和清除能力[3]。對于晚期NSCLC 患者，PD-1/PD-L1 抑制劑的應用已經顯示出了潛在的顯著療效[4]。然而，在臨床實踐中發現，不同患者對PD-1/PD-L1 抑制劑的治療效果存在差異，且部分患者可能出現治療耐受性或不良反應，這促使醫學實踐深入探討其在NSCLC 治療中的確切作用以及預后轉歸的影響[5]。因此，本文選取2019 年1 月—2023 年7 月漣水縣人民醫院就診的112 例晚期NSCLC 二線及以上患者為研究對象，旨在探討PD-1/PD-L1 抑制劑作為晚期NSCLC 二線及以上治療手段在臨床應用中對患者預后轉歸的潛在影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院就診的112 例晚期NSCLC 二線及以上患者為研究對象，依據治療方法分為兩組，每組56 例。觀察組中，男33 例，女性23 例；年齡30～79歲，平均(61.77±7.15)歲；TNM 分期為III 期27 例，IV期29 例；組織類型腺癌30 例，其他26 例。對照組中，男32 例，女24 例；年齡30～79 歲，平均(62.35±7.63)歲；TNM 分期為III 期30 例，IV 期26 例；組織類型腺癌33 例，其他23 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究獲得患者知情同意，通過醫院倫理學會的批準（LSYYLL20181218）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經組織病理學或細胞學確診為NSCLC；②疾病已進入晚期，已發生遠處轉移或無法通過手術完全切除；③TNM 分期III～IV；④年齡＞18 歲；⑤患者有至少一個可評估的腫瘤病灶；⑥預期生存期＞6 個月。

排除標準：①患者處于急性感染期或并發其他嚴重疾病，如嚴重心血管疾病、肝腎功能異常等；②患者正在接受其他形式的抗腫瘤治療，如化療、放療等；③患者處于妊娠期或哺乳期；④患者有免疫系統疾病史，或正在接受免疫抑制藥物治療。

1.3 方法

對照組采用二線及以上單藥化療，具體方案如下：500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉（國藥準字H20223539，規格:100 mg）采取靜脈滴注形式，用藥間隔為3 周，當患者用藥不耐受或病情不可控進展時停止用藥。

觀察組在對照組基礎上增加PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療，信迪利單抗注射液（國藥準字S20180016；規格：200 mg）靜脈滴注3 mg/kg，或者卡瑞利珠單抗（國藥準字S20190027；規格：200 mg）靜脈滴注3 mg/kg。用藥間隔為2 周，當患者用藥不耐受或病情不可控進展時停止用藥。

1.4 觀察指標

生存質量：在接受化療前和化療4 個周期后進行卡式評分（Karnofsky Performance Status, KPS），KPS 評分滿分100 分，分數越高代表患者生存質量越好。

生存期：NSCLC 無進展生存期（Progression-Free-Survival, PFS）是指NSCLC 患者從開始治療至發現病情進展或因其他原因而死亡的時間。總體生存期（Overall Survival, OS）是指病人從接受治療至死亡的總體生存時間。

不良反應發生率：記錄兩組患者骨髓抑制、肝功能異常、高血壓、肺炎發生情況，并計算不良反應發生率。

1.5 統計方法

利用SPSS 25.0 統計學軟件分析數據，KPS 評分、PFS、OS 為計量資料，符合正態分布，以（±s）表示，行t檢驗；不良反應為計數資料，用例數（n）和率（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者生存質量對比

化療前兩組KPS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；化療4 個周期后觀察組KPS 評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者KPS 評分對比[(±s)，分]

表1 兩組患者KPS 評分對比[(±s)，分]

組別觀察組（n=56）對照組（n=56）t 值P 值化療前70.36±4.54 71.52±4.98 1.288 0.200化療4 個周期后86.53±6.03 78.55±5.01 7.617＜0.001 t 值16.031 7.447 P 值＜0.001＜0.001

2.2 兩組患者生存期對比

觀察組PFS、OS 顯著優于對照組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者PFS、OS 對比[(±s)，個月]

表2 兩組患者PFS、OS 對比[(±s)，個月]

注：PFS：無進展生存期，OS：總體生存期。

組別觀察組（n=56）對照組（n=56）t 值P 值OS 18.69±7.77 12.47±5.96 4.753＜0.001 PFS 15.52±5.65 10.32±4.78 5.258＜0.001

2.3 兩組患者不良反應總發生率對比

觀察組不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應總發生率對比

3 討論

早期肺癌是有可能治愈的，但事實上，約2/3 的肺癌患者發現時已經處于晚期[6]，這主要是因為肺癌的早期癥狀往往不顯著，且容易被忽視，如咳嗽、胸痛、氣短等癥狀，在很多人看來可能是普通感冒或疲勞引起的，因此不會引起足夠的重視[7]。晚期NSCLC 作為一種常見的肺癌類型，在全球范圍內具有相當大的發病規模。據世界衛生組織統計，全球每年新發的肺癌病例中，約85%～90%為NSCLC，而在腫瘤死亡原因中，NSCLC 也一直占據著首要位置[8]。就全球范圍而言，NSCLC 患者的數量每年都在持續增加，尤其在發展中國家和地區，肺癌的發病率增長更為顯著[9]。

晚期NSCLC 一般治療方法通常為放療或化療，放療使用高能射線照射腫瘤，可以直接破壞癌細胞，對于晚期患者，放療可以緩解癥狀、減少腫瘤體積，但對病情的徹底控制有限[10]。化療是用化學藥物殺死癌細胞，化療方法常用于晚期NSCLC 患者，但由于非特異性作用，常伴隨著明顯的不良反應，如惡心、脫發、免疫系統受損等[11]。一般治療方法雖然在一定程度上能夠控制病情，但其不良反應較為顯著，且對某些患者的療效并不十分理想，這促使科學家和醫生尋找更有效且不良反應更少的治療方法[12]。于是，PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療成為了一個備受關注的領域，PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療作為一種新興的治療手段，為晚期NSCLC 患者帶來了新的希望，同時也為緩解傳統治療方法帶來的不良反應問題提供了潛在的解決方案。

PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療是一種新型的腫瘤治療方法，它通過調節人體自身的免疫系統來攻擊腫瘤細胞[13]。PD-1 是一種免疫T 細胞表面的一種蛋白，而PD-L1 是癌細胞表面的一種蛋白，當PD-L1 和免疫細胞表面的PD-1 結合時，免疫細胞就不能發揮其殺滅癌細胞的作用[14]。而PD-1/PDL1 抑制劑則分別作用于免疫細胞表面的PD-1 受體和癌細胞表面的PD-L1 受體，進而阻斷癌細胞上的PD-L1 和免疫細胞的PD-1 的結合，使得免疫細胞能夠識別和攻擊癌細胞[15]。本研究結果表明，化療4 個周期后，觀察組KPS 評分顯著高于對照組（P＜0.05），劉鳳英等[16]對82 例晚期NSCLC 患者的研究結果顯示，化療4 個周期后，應用培美曲塞與納武利尤單抗注射液聯用治療的觀察組患者KPS 評分(85.46±3.87)分顯著高于單用培美曲塞的對照組(78.29±3.42)分（P＜0.05），與本文結果類似。另外，本研究結果顯示觀察組PFS 為（15.52±5.65）個月，顯著優于對照組的（10.32±4.78）個月，OS 為（18.69±7.77）個月，顯著優于對照組的（12.47±5.96）個月（P均＜0.05）。這一點在楊菊銀等[17]研究中也有所體現，其對80 例晚期驅動基因陰性NSCLC 患者的研究顯示，治療組的中位無進展生存期（PFS）為11 個月，顯著長于單獨化療組的6 個月（P＜0.05）。以上結果均表明，PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療在晚期NSCLC 二線及以上患者中相比于傳統單一化療具有較好的效果，能提升患者生存質量，分析原因：本文應用的信迪利單抗（Sintilimab）和卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）是PD-1 抑制劑，用于免疫治療癌癥，特別是晚期癌癥的一種新型藥物。PD-1/PDL1 抑制劑通過恢復免疫系統對腫瘤的攻擊能力，使免疫細胞能夠更有效地識別和清除癌細胞，此種機制相對于傳統的化療方式更為特異性，有望更有效地抑制腫瘤生長。相比于傳統的化療，免疫治療在一定程度上可能減緩了腫瘤對治療的抗藥性發展，這有助于維持較長時間的治療效果。

在安全性方面，本研究結果顯示觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，并且觀察組高血壓發生人數顯著少于對照組（P均＜0.05），與陳飛帆等[18]研究結果類似，其對77 例晚期NSCLC 患者的研究結果表示PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療組發生高血壓人數為2（5.7%），顯著低于單用化療藥物的10（23.8%）。 這 說 明PD-1/PD-L1 抑 制 劑 對 晚 期NSCLC 二線及以上患者具有較好的安全性。相對于傳統的化療方式，PD-1 抑制劑在一般情況下不良反應相對較輕，盡管可能會出現免疫相關的不良反應，如免疫性甲狀腺炎、皮膚反應、胃腸道不適等，但整體而言與化療相比，其耐受性更好。特別的是，PD-1/PD-L1 抑制劑具有保護血管的作用，可以減少血管炎癥和內皮損傷，從而降低了高血壓的發生風險，相比傳統化療藥物，PD-1/PD-L1 抑制劑對血管的損傷較小，進一步減少了高血壓等心血管不良反應的發生。

綜上所述，PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療在晚期非小細胞肺癌患者中呈現出潛在的治療優勢。