妊娠期高血壓疾病孕早期風(fēng)險因素的主成分、聚類及預(yù)測價值分析*

韋 唯,湯 晶,杜薇娜

1.黃石市第二醫(yī)院檢驗科,湖北黃石 435000;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院武漢市中心醫(yī)院婦科,湖北武漢 430014

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是指妊娠20周后特有的以高血壓、水腫、蛋白尿等為主的一類產(chǎn)科常見危急重癥,可造成全身多器官損傷,HDCP占全世界孕產(chǎn)婦死亡原因的14%[1-2]。根據(jù)發(fā)病基礎(chǔ)的不同和臟器損害的程度,臨床上將HDCP分為妊娠高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓伴發(fā)子癇前期4類,其中妊娠高血壓、子癇前期為HDCP主要類型。妊娠期間高血壓的預(yù)防和治療非常重要,患有高血壓的孕婦可能會惡化為危及母體和胎兒生命的高血壓危象[3],有HDCP病史的女性將來患心血管疾病的風(fēng)險也明顯增高[4]。

有研究顯示,大多數(shù)HDPC孕婦在發(fā)生高血壓前就可能存在母體血流動力學(xué)異常,表現(xiàn)為在妊娠早中期調(diào)節(jié)血管功能的循環(huán)血管生成蛋白異常[5-6]。因此,評估臨床特征、母體血流動力學(xué)等指標(biāo)對HDCP的預(yù)測、鑒別、分類和治療均十分重要[7]。本研究對母體臨床特征、血流動力學(xué)和血管生成蛋白循環(huán)等HDCP發(fā)生的風(fēng)險因素進(jìn)行主成分、聚類及預(yù)測價值分析,以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年1-6月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院武漢市中心醫(yī)院(以下簡稱本院)行產(chǎn)前檢查、孕12～13周、血壓正常的單胎孕婦共252例作為研究對象,根據(jù)在妊娠期間新發(fā)高血壓的風(fēng)險,分為觀察組(142例,新發(fā)高血壓風(fēng)險較高)和對照組(110例,新發(fā)高血壓風(fēng)險較低),研究期間觀察組失訪6例,對照組失訪7例,最終納入239例孕婦,其中觀察組136例,對照組103例。納入標(biāo)準(zhǔn):觀察組為孕婦在妊娠期間發(fā)生新發(fā)高血壓的風(fēng)險較高,孕12～13周的單胎妊娠,伴有以下至少兩種情況。(1)胎盤生長因子等胎盤生化異常;(2)胎盤形狀或質(zhì)地異常,多普勒超聲回聲不均勻或伴有強回聲;(3)子宮動脈多普勒超聲異常,出現(xiàn)子宮動脈舒張早期切跡等病理波形;(4)臨床危險因素評分異常。

對照組為孕12～13周單胎妊娠孕婦,無臨床危險因素或胎兒異常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病等基礎(chǔ)疾病的孕婦;(2)子癇、慢性高血壓伴子癇前期、慢性高血壓的孕婦。本研究方案獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者簽署知情同意文件。

1.2方法

1.2.1資料收集 為每例研究對象建立個人檔案以記錄基本信息,測量身高和體重并計算體重指數(shù)(BMI)。分娩信息均通過電子病歷收集,包括分娩時的孕周、分娩方式、新生兒出生體重、胎盤病理報告和孕期子癇前期及妊娠高血壓的發(fā)生率。

1.2.2血流動力學(xué)評估 孕12～13周測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)。計算平均動脈壓(MAP),MAP=(SBP+2×DBP)/3。采用多普勒超聲無創(chuàng)心功能監(jiān)測儀測量母體每搏輸出量(SV)和子宮動脈搏動指數(shù)(PI),計算心輸出量(CO)=SV×HR,總外周阻力(TPR)=MAP×80/CO,取連續(xù)3個心動周期求平均值[12]。

1.2.3循環(huán)血管生成蛋白特征分析 孕12～13周采集孕婦空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測血液樣本中胎盤生長因子(PLGF)、可溶性內(nèi)皮糖蛋白(s-Eng)、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1(sFlt-1)、髓過氧化物酶(MPO)和內(nèi)皮素(ET)水平。

1.2.4HDCP的判斷 根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》,HDCP是指在妊娠20周后首次出現(xiàn)收縮壓>140 mmHg和(或)舒張壓>90 mmHg。子癇前期是指妊娠20周后,出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,伴有下列任意一項:尿蛋白定量≥0.3 g/24 h,或尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或隨機尿蛋白≥+;無蛋白尿,但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累:心、肺、肝、腎等重要器官,或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變,胎盤-胎兒受累等。在妊娠34周前因子癇前期終止妊娠者定義為早發(fā)型子癇前期,大于34周分娩者定義為晚發(fā)型子癇前期[8-9]。

2 結(jié) 果

2.1人口統(tǒng)計學(xué)特征和生化指標(biāo)水平比較 兩組孕婦的年齡、sFlt-1、MPO及ET差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較,觀察組BMI、MAP、HR、TPR、PI和s-Eng升高,SV、CO、PLGF水平降低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組隊列的人口統(tǒng)計學(xué)特征和生化指標(biāo)

2.2發(fā)生HDCP及妊娠結(jié)局比較 觀察組最終發(fā)展成HDCP的孕婦比例高于對照組(P<0.05),其中早發(fā)型子癇前期、晚發(fā)型子癇前期及妊娠高血壓的孕婦比例均高于對照組(P<0.05)。妊娠結(jié)局中,觀察組的剖宮產(chǎn)比例高于對照組(P<0.05),且新生兒出生體重低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦發(fā)生HDCP及妊娠結(jié)局比較[n(%)或

2.3主成分分析 本組樣本數(shù)據(jù)適合主成分分析(KMO值=0.818,Bartlett球形檢驗P<0.001,研究數(shù)據(jù)可以進(jìn)行主成分分析)。當(dāng)前隊列的主成分可以減少到3個占優(yōu)勢的主成分,這3個主成分占被評估特征女性變異性的61%。第一主成分占總方差的35%。在評估的13個變量(年齡、BMI、MAP、HR、SV、CO、、TPR、PI、PLGF、sFlt-1、s-Eng、MPO、ET中,第一主成分的最大貢獻(xiàn)者是TPR(22%)、s-Eng(16%)和CO(12%),第二主成分占總方差的16%,最大貢獻(xiàn)者是BMI(33%)和MAP(19%),而第三主成分的主要貢獻(xiàn)者是MPO(18%)。

2.4聚類分析 根據(jù)聚類分析分組,低風(fēng)險組127例(觀察組45例,對照組82例),中風(fēng)險組81例(觀察組66例,對照組15例),高風(fēng)險組31例(觀察組25例,對照組6例)。低風(fēng)險組、中風(fēng)險組和高風(fēng)險組HDCP的發(fā)病率分別為5%(6/127)、30%(24/81)和98%(30/31)。各組間母體血流動力學(xué)特征(MAP、HR、SV、CO、TPR和PI)和循環(huán)血管生成蛋白特征(PlGF、s-Eng和sFlt-1)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中TPR、PIGF、MAP和s-Eng是差異最顯著的變量(P<0.001)。見圖1。

圖1 低、中、高血壓風(fēng)險群的聚類分析

2.5孕早期篩查對高血壓發(fā)展的預(yù)測價值 建立廣義線性模型評估孕早期孕婦臨床、血流動力學(xué)和血管生成蛋白特征13個變量對HDCP發(fā)展的預(yù)測價值,預(yù)測HDCP發(fā)生效果最好的4個變量依次是TPR(AUC=0.96)、s-Eng(AUC=0.84)、MAP(AUC=0.92)及PLGF(AUC=0.89)。 見表4。

表4 各變量對HDCP的預(yù)測價值

3 討 論

HDCP嚴(yán)重影響母嬰健康,是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。目前,HDCP病因和發(fā)病機制目前尚不明確,可能由孕婦、胎盤和胎兒多種因素共同作用而成。孕早期綜合評估產(chǎn)婦的臨床、血流動力學(xué)和胎盤等指標(biāo),對于預(yù)測、鑒別、分類和指導(dǎo)HDCP治療十分重要。在本研究中,確定了重要的血流動力學(xué)、臨床信息和循環(huán)蛋白變量,這些變量可以區(qū)分HDCP的低、中、高風(fēng)險孕婦。本課題組對孕早期孕婦的表型特征進(jìn)行了分析,這些孕婦在妊娠期間子癇前期和妊娠高血壓的發(fā)生率較高。最后,本研究擬定了孕早期評估的最重要的臨床心血管和循環(huán)蛋白特征,本研究顯示了TPR、PIGF、MAP、s-Eng預(yù)測妊娠高血壓發(fā)展的潛力。

傳統(tǒng)的多元回歸分析解釋變量時有可能出現(xiàn)多重共線性,而用主成分分析可以消除多重共線性[10]。聚類分析是把研究對象視作多維空間中的許多點,并合理地分成若干類,能客觀地反映這些變量或區(qū)域之間的內(nèi)在組合關(guān)系,其優(yōu)點是直觀,結(jié)論形式簡明[11]。在本研究中,這一隊列中的大部分變異由3個主要成分構(gòu)成,從而確定了最相關(guān)的母體臨床、血流動力學(xué)和循環(huán)血管生成蛋白質(zhì)參數(shù)。第一主成分主要由胎盤介導(dǎo)的高血壓臨床病例中的異常參數(shù)引起,包括TPR、s-Eng和CO和PLGF,第二主成分和第三主成分的主要貢獻(xiàn)者分別與母體臨床特征相關(guān)的高血壓發(fā)生途徑一致。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了發(fā)展通路特異性抗高血壓治療方法的迫切需要。

本研究通過聚類分析發(fā)現(xiàn),低風(fēng)險組的特點是高容量、低阻力的血流動力學(xué)特征,循環(huán)中的血管生成蛋白和血壓正常,新生兒的出生體重正常,妊娠高血壓和子癇前期的發(fā)病率低(5%)。與低風(fēng)險組相比,中風(fēng)險組的特點是阻力更高,sFlt-1和血壓水平更高,新生兒的出生體重較低,妊娠高血壓和子癇前期的發(fā)病率為30%。高風(fēng)險組表現(xiàn)出低容量、高阻力的血流動力學(xué)特征,同時具有較高的抗血管生成蛋白特征和較高的血壓水平,新生兒的出生體重較低,孕期高血壓發(fā)病率為98%。這一觀察結(jié)果提示心血管功能異常與胎盤疾病之間相互作用的重要性,胎盤疾病共同促成了妊娠高血壓。

妊娠中期的母體特征可用來預(yù)測妊娠高血壓的后續(xù)發(fā)展。本研究中,主成分分析確定了4個最重要的變量,這些變量將孕婦群組分為獨立的亞組。這與最近的一項研究相一致[12],該研究調(diào)查了患有高血壓、蛋白尿或子癇前期的臨床懷疑的孕產(chǎn)婦生化和生物物理心血管標(biāo)志物,TPR、心臟指數(shù)和sFlt-1/PlGF被確定為妊娠高血壓和子癇前期的獨立預(yù)測因子。有研究表明,使用孕婦的血流動力學(xué)來預(yù)測患有子宮動脈多普勒雙側(cè)切口的孕婦子癇前期的發(fā)展[13-14],與本研究結(jié)果一致,TPR(AUC=0.96)被確定為孕產(chǎn)婦和胎兒并發(fā)癥的最佳獨立預(yù)測指標(biāo)。

為妊娠高血壓開發(fā)有效的早期妊娠篩查程序是一項至關(guān)重要的臨床舉措[15]。非侵入性血流動力學(xué)監(jiān)測可能是目前可用于篩查和管理妊娠高血壓的方法的寶貴補充[16]。這表明盡管需要進(jìn)行大型篩查試驗以驗證當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的臨床效用,但綜合篩查方法可能優(yōu)于局限在孕產(chǎn)婦臨床危險因素和胎盤功能的標(biāo)準(zhǔn)篩查工具。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,針對患有任何類型高血壓的孕婦進(jìn)行血流動力學(xué)指導(dǎo)的降壓治療,可將重度產(chǎn)婦高血壓的發(fā)生率從18%降至3.5%[17-18]。從可行性的角度來看,目前可以使用商業(yè)無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)來方便、安全地監(jiān)測孕婦的產(chǎn)婦血流動力學(xué)指標(biāo)。這樣的設(shè)備在臨床上具有很大的實用性,使臨床醫(yī)生可以評估原本無法獲得的血流動力學(xué)信息,并以安全的方式在妊娠期間提供與高危孕婦的臨床護(hù)理直接相關(guān)的信息。

綜上所述,綜合評估妊娠中期的預(yù)后指標(biāo),包括血流動力學(xué)、胎盤和臨床特征,可能有助于準(zhǔn)確地預(yù)測妊娠高血壓,從而制訂針對性的篩查方案及預(yù)防方案。這種方法可能優(yōu)于目前僅評估產(chǎn)婦臨床危險因素和胎盤功能的標(biāo)準(zhǔn),未來研究的重點應(yīng)該是在大規(guī)模篩查試驗中驗證這些發(fā)現(xiàn)。