射血分數保留性心力衰竭常見合并癥的病理機制及治療策略

張嘯 劉劍剛

【摘要】射血分數保留性心力衰竭（HFpEF）的病理生理機制尚未明確，目前認為與腎素-血管緊張素-醛固酮系統、晚期糖基化終末產物及其受體、冠狀動脈微血管炎癥等介導的細胞自噬、氧化應激、炎癥反應及心臟能量代謝障礙等相關。高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等均可通過各種信號途徑致使左心室心肌僵硬度增加、舒張期充盈受損等病理改變，最終導致HFpEF的發生。目前研究顯示能夠改善HFpEF預后的藥物主要為鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑，而射血分數降低性心力衰竭的治療手段也并不適用于HFpEF，故通過對HFpEF合并癥進行早期預防及治療，以控制HFpEF的發生發展顯得尤為重要。現從HFpEF常見合并癥的病理機制及治療等方面進行歸納，以期為HFpEF的臨床治療提供借鑒和指導。

【關鍵詞】射血分數保留性心力衰竭；高血壓；糖尿病；病理機制；治療方針

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Pathophysiology and Treatment Strategies of Comorbidities in ?Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

ZHANG Xiao1，2，LIU Jiangang1

（1.Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， National Center for Clinical Cardiovascular Disease of Traditional Chinese Medicine， Beijing?100091， China;2.Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing?100700， China）

【Abstract】The pathophysiological mechanisms of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） are not yet fully understood. It is currently believed to be associated with cellular autophagy mediated by the renin-angiotensin-aldosterone system，advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products，coronary microvascular inflammation，oxidative stress，inflammatory response，and cardiac energy metabolism disorder.Hypertension，diabetes，coronary artery disease，and atrial fibrillation can lead to increased left ventricular myocardial stiffness and impaired diastolic filling through various pathways，promoting HFpEF.Current studies have shown that the drugs which can improve the prognosis of HFpEF are mainly sodium glucose cotransport protein 2 inhibitors，and the treatment of heart failure with reduced?ejection fraction?is not applicable to HFpEF，so it is important to control the development of HFpEF by early prevention and treatment of its comorbidities.This paper reviews the pathological mechanisms and treatment of the common comorbidities of HFpEF to help the clinical management of HFpEF.

【Keywords】Heart failure with preserved ejection fraction;Hypertension;Diabetes mellitus;Pathological mechanism;Treatment guidelines

目前，在大于65歲的心力衰竭（heart failure，HF）患者中，有約70%的射血分數保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者，且相對于射血分數降低性心力衰竭（heart failure with reduced?ejection fraction，HFrEF）的發病率，HFpEF每10年約增長10%[1]。HFpEF病因復雜，精準診斷相對困難。HFpEF流行病學資料提示，高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等是HFpEF的常見合并癥，深入研究HFpEF合并癥的病理生理機制對于HFpEF的預防治療和藥物研發具有重要的前瞻性意義。

從治療角度，2023年美國心臟病學會頒布了關于HFpEF管理的共識，推薦使用鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2i）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑等用于治療HFpEF[2]。HFpEF病因治療與合并癥管理的目標是改善癥狀和預后，推薦在HFpEF病因分型基礎上，對病因與合并癥進行針對性管理，根據相應的指南進行最佳治療。而SGLT2i是唯一明確能改善HFpEF患者預后的藥物，這提示應當重視并早期識別高血壓、糖尿病、冠心病及心房顫動伴隨HFpEF的情況，并積極采取有效的干預手段控制該合并癥的進展。HFpEF的心血管合并癥包括缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、肺動脈高壓、心房顫動和室性心律失常以及傳導障礙。而非心血管合并癥包括糖尿病、慢性腎病、肥胖、肺病、缺鐵和貧血、睡眠呼吸暫停、情緒障礙等。現主要歸納和討論HF的潛在病因和主要合并癥的管理內容，通過指南、專家共識及大型臨床流行病學研究結論闡述HFpEF合并相關疾病的病理機制及臨床特征，并進行分類分析，以期總結歸類HFpEF合并癥的治療方針，現綜述如下。

1??HFpEF合并癥的發病機制

1.1??腎素-血管緊張素-醛固酮系統

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）通過誘導血管重建、增加心臟后負荷等，使得心臟肥大、心肌纖維化，從而導致舒張功能下降，對于高血壓、心房顫動及HF的發生發展至關重要。血管緊張素Ⅱ水平升高可增加Rac 1/2 GTPase活性，誘導氧化氮合成酶產生活性氧[3]。活性氧導致一氧化氮缺乏以造成內皮功能障礙，促進心臟成纖維細胞增殖，激活基質金屬蛋白酶而導致細胞外基質重塑，造成心肌細胞的損傷，引起心臟舒張功能障礙，促進了HFpEF的發生發展[4]。

1.2??晚期糖基化終末產物及其受體

糖尿病的慢性高糖狀態使得糖基化反應過度從而產生過多的晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）與晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）結合，抑制 Na+-K+-ATP酶的活性和氧化代謝，導致心肌細胞游離脂肪酸的堆積，產生脂肪毒性，對肌漿網的鈣攝取造成負向影響，使得心肌細胞內鈣超載，終致心肌細胞舒張功能障礙。此外晚期糖基化終末產物及其受體（advanced glycation end product-receptor for advanced glycation endproducts，AGEs-RAGE）還可通過上調Beclin1、BNIP3等基因，誘導細胞自噬以激活心臟成纖維細胞，導致心肌纖維化，損害心功能[5]。

1.3??微血管炎癥

Rush等[6]研究發現約91%的HFpEF患者合并冠狀動脈疾病或冠狀動脈微血管功能障礙。冠狀動脈微血管功能障礙限制了心肌的最大供血和供氧量，使得心肌細胞壞死、纖維化，形成心肌瘢痕，導致心室舒張功能障礙。與射血分數降低性心力衰竭患者相比，微血管內皮功能障礙在HFpEF中更普遍，是HFpEF發生的早期標志，且心肌活檢顯示HFpEF患者一氧化氮生物利用度降低[7]，影響NO-sGC-cGMP信號通路，環鳥苷酸濃度降低，影響了心臟氧利用以及心臟能量底物代謝的調節過程，導致了炎癥反應及脂肪毒性的發生，進一步影響心肌細胞功能[8]。

1.4??心肌能量代謝障礙

相較于正常心肌組織，肥胖的HFpEF患者心臟脂肪酸攝取和脂肪酸氧化不平衡，由此產生的脂質過載導致甘油二酯、神經酰胺、甘油三酯和其他脂質物種在心肌內過度堆積，造成脂毒性，而葡萄糖攝取降低和葡萄糖氧化減少，進一步導致腺苷三磷酸產生缺陷[9]。長鏈脂肪酸會誘導DNA甲基轉移酶的過度表達，促進巨噬細胞向M1方向極化，減少抗炎M2巨噬細胞的比例，相反，短鏈脂肪酸和酮能減少單核細胞產生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），并調節核苷酸結合域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體來發揮局部抗炎效應[10]，對HFpEF的發生發展起到抑制作用。

1.5??其他機制

胰島素抵抗是導致高血壓及2型糖尿病發生發展的共同病理生理基礎，與HFpEF患者心功能惡化密切相關[11]，其使心肌消耗更多的游離脂肪酸，增加了心臟對缺血和壓力負荷的敏感性，促進心臟重塑。在心房顫動發作后恢復期心肌成纖維細胞活性增加以及膠原蛋白、彈性蛋白纖維的沉積，促進心肌纖維化，導致舒張功能出現障礙[12]，而被動充盈減少加之心房顫動發作期間喪失心房收縮又可導致相應的搏出量減少，加重HF癥狀。

2??HFpEF的預防和治療

在藥物治療方面，近年來研究表明SGLT2i在治療HFpEF患者上取得了良好效果，且具有降糖、改善腎功能及降低心房顫動誘發率的作用，是首個改善HFpEF患者預后的藥物。研究[13]發現恩格列凈通過減少線粒體鈣超載和ROS的生成改善糖尿病和HFpEF患者的內皮功能。還可抑制NF-κB，減少白細胞介素-1β及NLRP3炎性小體的激活，降低線粒體膜通透性轉換（mitochondrial membrane permeability transition，MMPT），減輕腎小球硬化[14]。在吡非尼酮的二期臨床研究[15]中發現與安慰劑組相比，其可減少細胞外容積，改善心肌纖維化，對HFpEF患者起到一定治療作用。心肌能量代謝也逐漸引起學者們的重視，被認為是HFpEF的潛在治療靶點。一項動物實驗[16]顯示增加β-羥丁酸水平可減少NLPR3炎性小體的形成，并拮抗促炎細胞因子引發的線粒體功能障礙和纖維化，從而緩解HFpEF小鼠的心功能障礙。也有研究[17]發現補充丁酸鹽可抑制組蛋白去乙酰化，升高蛋白磷酸酶2Cm及其編碼基因ppm1k的蛋白水平，增加支鏈氨基酸氧化分解，防治肥胖誘發的HFpEF。此外中藥提取物如白藜蘆醇被證明可以通過激活Sirt1、降低Smad3乙酰化和轉錄活性，從而對HFpEF誘導的不良心臟重塑起到保護作用[18]，雖尚無大型臨床試驗證明改善能量代謝及服用中藥提取物在HFpEF中的治療作用，但并不妨礙其為HFpEF的治療帶來希望。Adropin是一種由肝臟分泌的肽激素，可以降低血脂、血糖、血壓、改善胰島素抵抗和保護血管內皮，被證明通過作用心肌細胞膜G蛋白偶聯受體19激活細胞內MAPK-PDK4信號通路，從而發揮改善HFpEF的作用[19]。在手術治療方面，房室間隔分流器為HF，尤其是HFpEF治療的一項里程碑式技術，其可通過降低患者左心系統壓力治療HFpEF。但REDUCE LAP-HF Ⅱ結果發現在左室射血分數≥40% 的HF患者總體人群中放置房室間隔分流器并未降低HF事件的總發生率或改善患者健康狀況[20]。

3??HFpEF合并癥的預防和治療

3.1??HFpEF合并高血壓的預防和治療

Schnelle等[21]研究評估了386例HFpEF患者使用螺內酯或安慰劑治療一年后血漿樣本中的92種生物標志物，發現螺內酯可升高MMPT等促進心臟重塑的指標，但也可以升高半乳凝素-9等抗動脈粥樣硬化標志物的水平，故其在HFpEF中的作用機制及治療效果尚不明晰。Jackson等[22]認為與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦使收縮壓的下降幅度更大，16周后，沙庫巴曲纈沙坦組抵抗性高血壓患者的收縮壓控制比例為47.9%，纈沙坦組為34.3%（OR=1.78，95% CI?1.30～3.43）。Ledwidge等[23]對250例高血壓合并HFpEF前期的患者進行觀察，結果顯示患者充盈壓指標降低的情況下，沙庫巴曲纈沙坦可以增加患者的左心房容積指數。然而，還需要做更多的工作來了解沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF前期患者的長期獲益和風險狀況。Patel等[24]在OPTIMIZE-HF選取1?620例HFpEF患者，分析發現鈣通道阻滯劑與HFpEF患者的全因死亡率、HF住院率和全因住院率并不相關。而Wang[25]等納入3?440例HFpEF患者，平均隨訪3.4±1.7年后發現，服用鈣通道阻滯劑的患者全因死亡率、心血管和非心血管死亡風險明顯低于未服用鈣通道阻滯劑的患者。

3.2??HFpEF合并糖尿病的臨床治療方針

盡管多數降血糖藥在單藥或聯合治療中能夠提供良好的控制血糖和抑制氧化應激的作用，但它們未能顯示出降低心血管死亡率的可能。噻唑烷二酮類藥物被發現能夠通過誘導合成CYP450s、激活趨化因子及炎癥反應等對小鼠心肌細胞產生毒性作用[26]。在2023年ACC HFpEF共識[2]中也指出禁用噻唑烷二酮類藥物治療合并糖尿病的HFpEF患者。亦有研究[27]顯示與使用口服降血糖藥相比，接受胰島素治療糖尿病合并HF的患者與死亡率、住院和再入院風險增加息息相關。二甲雙胍和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑對HF的影響尚有爭議。有研究[28]顯示，二甲雙胍可通過使心肌腺苷酸活化的蛋白激酶活性正常化，改善脂肪酸氧化和減輕氧化應激而發揮防止左心室肥厚，改善心功能的作用。而Dia等[29]的實驗卻發現二甲雙胍并不能阻止心肌細胞向肥厚和舒張功能障礙發展的進程。DPP-4抑制劑通過抑制心臟代償機制，加重了心肌損傷[30]。Mu[31]等分析認為與安慰劑或其他降血糖藥相比，DPP-4對2型糖尿病患者的腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）或N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平并沒有顯著的調節作用。但Zakaria[32]等卻發現DPP-4抑制劑可減少線粒體應激和細胞死亡，并通過降低心臟血管緊張素Ⅱ、增加血管緊張素1-7來改善心臟血流灌注，具有良好的心臟保護潛力。

當前的降血糖藥治療HFpEF的研究熱點主要集中于SGLT2i和胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA）。Withaar等[33]通過研究發現，利拉魯肽可以改善HFpEF小鼠心臟代謝紊亂的狀態，減輕心肌肥厚和心肌纖維化癥狀，降低心房重量及鈉尿肽水平。近期臨床研究[34]結果顯示，無論是否伴有2型糖尿病，恩格列凈等SGLT2i均可改善HFpEF患者心功能，降低心血管不良事件的發生風險。故在糖尿病合并HFpEF的治療中，應率先考慮SGLT2i及GLP-1 RA的使用。

3.3??HFpEF合并冠心病的臨床治療原則

在血脂管理方面，黃鑫濤等[35]研究發現高劑量瑞舒伐他汀可能通過抗炎、抗心肌纖維化等機制改善HFpEF患者的心室重塑、心室舒張功能及心功能，降低主要不良心血管事件發生率，且不增加不良反應。對于C反應蛋白水平升高的EF≥40%的HF患者，使用他汀類藥物的患者的生存趨勢更優，能夠降低缺血性心臟病患者的死亡風險[36]。故他汀類藥物或許可以通過降脂、抗炎等作用對心血管疾病起到一定的預防和治療作用。

3.4??心房顫動伴HFpEF的臨床治療

SGLT2i及沙庫巴曲纈沙坦對心房顫動也有一定治療作用。有研究[37]表明達格列凈能將房顫事件的風險降低約19%。Li等[38]一項實驗研究發現沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ、NT-proBNP、Ca2+濃度等的增加及ICaL密度的下降來治療房顫。而對于手術治療，Zhu[39]等一項meta分析顯示，與藥物治療相比，射頻消融在改善心房顫動合并HF患者左室射血分數、心功能和運動能力方面效果更佳。

4??總結與展望

當前研究主要認為HFpEF的發生與RAAS系統、AGEs-RAGE、冠狀動脈微血管炎癥等介導的細胞自噬、氧化應激、炎癥反應及心臟能量代謝障礙相關。血糖升高導致AGEs-RAGE的表達增強，生成過量活性氧，激活NF-κB并釋放白細胞介素-6、TNF-α等，誘導細胞凋亡，引起線粒體功能障礙，還可引起脂質代謝紊亂，并導致腎系膜細胞損傷、血管內皮細胞破壞及心肌細胞的功能障礙，促進肥胖、腎功能不全、冠心病、房顫、HFpEF等的發生[40-43]。HFpEF機制復雜，合并癥之間相互影響，共同促進HFpEF的發生發展，見圖1。

注：LVEF，左室射血分數；E/e，二尖瓣口血流速度的峰值/二尖瓣環運動速度的峰值；PCWP，肺毛細血管楔壓；LVEDP，左心室舒張末期壓力；1 mm Hg=0.133 3 kPa。

圖1?HFpEF常見并發癥及病理機制

HFpEF患者常合并多種疾病，由多種病理生理紊亂導致HFpEF的發生和發展，因此可能需要聯合使用多種藥物才能有效減緩疾病的發展。除SGLT-2i外，吡非尼酮和支鏈氨基酸氧化激動劑、短鏈脂肪酸等改善心肌能量代謝的藥物也給HFpEF的治療帶來希望。臨床需要盡早識別高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等HFpEF合并癥并及時進行評估，判斷其與HFpEF轉歸預后的相關性，進行合理預防診斷及遵循相關指南進行治療。

利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻

[1] Borlaug BA. Evaluation and management of heart failure with preserved ejection fraction[J]. Nat Rev Cardiol，2020，17（9）：559-573.

[2] Kittleson MM，Panjrath GS，Amancherla K，et al. 2023 ACC Expert Consensus decision pathway on management of heart failure with preserved ejection fraction：a report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee[J]. J Am Coll Cardiol，2023，81（18）：1835-1878.

[3] Teuber JP，Essandoh K，Hummel SL，et al. NADPH oxidases in diastolic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction[J]. Antioxidants （Basel），2022，11（9）：1822.

[4] Budde H，Hassoun R，Mugge A，et al. Current understanding of molecular pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction[J]. Front Physiol，2022，13：928232.

[5] Liang BR，Zhou Z，Yang ZQ，et al. AGEs-RAGE axis mediates myocardial fibrosis via activation of cardiac fibroblasts induced by autophagy in heart failure[J]. Exp Physiol，2022，107（8）：879-891.

[6] Rush CJ，Berry C，Oldroyd KG，et al. Prevalence of coronary artery disease and coronary microvascular dysfunction in patients with heart failure with preserved ejection fraction[J]. JAMA Cardiol，2021，6（10）：1130-1143.

[7] Simmonds SJ，Cuijpers I，Heymans S，et al. Cellular and molecular differences between HFpEF and HFrEF：a step ahead in an improved pathological understanding[J]. Cells，2020，9（1）：242.

[8] Schiattarella GG，Rodolico D，Hill JA. Metabolic inflammation in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Cardiovasc Res，2021，117（2）：423-434.

[9] Capone F，Sotomayor-Flores C，Bode D，et al. Cardiac metabolism in HFpEF：from fuel to signalling[J]. Cardiovasc Res，2023，118（18）：3556-3575.

[10] Challa AA，Lewandowski ED. Short-chain carbon sources：exploiting pleiotropic effects for heart failure therapy[J]. JACC Basic Transl Sci，2022，7（7）：730-742.

[11] Son TK，Toan NH，Thang N，et al. Prediabetes and insulin resistance in a population of patients with heart failure and reduced or preserved ejection fraction but without diabetes，overweight or hypertension[J]. Cardiovasc Diabetol，2022，21（1）：75.

[12] Verhaert DVM，Brunner-La Rocca HP，van Veldhuisen DJ，et al. The bidirectional interaction between atrial fibrillation and heart failure：consequences for the management of both diseases[J]. Europace，2021，23（23 suppl 2）：ii40-ii45.

[13] Mone P，Lombardi A，Kansakar U，et al. Empagliflozin improves the microRNA signature of endothelial dysfunction in patients with HFpEF and diabetes[J]. J Pharmacol Exp Ther，2023，384（1）：116-122.

[14] Defronzo RA，Reeves WB，Awad AS. Pathophysiology of diabetic kidney disease：impact of SGLT2 inhibitors[J]. Nat Rev Nephrol，2021，17（5）：319-334.

[15] Lewis GA，Dodd S，Clayton D，et al. Pirfenidone in heart failure with preserved ejection fraction：a randomized phase 2 trial[J]. Nat Med，2021，27（8）：1477-1482.

[16] Deng Y，Xie M，Li Q，et al. Targeting mitochondria-inflammation circuit by beta-hydroxybutyrate mitigates HFpEF[J]. Circ Res，2021，128（2）：232-245.

[17] Hatahet J，Cook TM，Bonomo RR，et al. Fecal microbiome transplantation and tributyrin improves early cardiac dysfunction and modifies the BCAA metabolic pathway in a diet induced pre-HFpEF mouse model[J]. Front Cardiovasc Med，2023，10：1105581.

[18] Zhang L，Chen J，Yan L，et al. Resveratrol ameliorates cardiac remodeling in a murine model of heart failure with preserved ejection fraction[J]. Front Pharmacol，2021，12：646240.

[19]李兵達. Adropin在射血分數保留型心衰中的作用及機制[D].江西：南昌大學，2022.

[20] Shah SJ，Borlaug BA，Chung ES，et al. Atrial shunt device for heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction （REDUCE LAP-HF Ⅱ）：a randomised，multicentre，blinded，sham-controlled trial[J]. Lancet，2022，399（10330）：1130-1140.

[21] Schnelle M，Leha A，Eidizadeh A，et al. Plasma biomarker profiling in heart failure patients with preserved ejection fraction before and after spironolactone treatment：results from the Aldo-DHF trial[J]. Cells，2021，10（10）：2796.

[22] Jackson AM，Jhund PS，Anand IS，et al. Sacubitril-valsartan as a treatment for apparent resistant hypertension in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. Eur Heart J，2021，42（36）：3741-3752.

[23] Ledwidge M，Dodd JD，Ryan F，et al. Effect of sacubitril/valsartan vs valsartan on left atrial volume in patients with pre-heart failure with preserved ejection fraction：the PARABLE randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiol，2023，8（4）：366-375.

[24] Patel K，Fonarow GC，Ahmed M，et al. Calcium channel blockers and outcomes in older patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. Circ Heart Fail，2014，7（6）：945-952.

[25] Wang X，Ju J，Chen Z，et al. Associations between calcium channel blocker therapy and mortality in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Eur J Prev Cardiol，2022，29（9）：1343-1351.

[26] Jarrar YB，Jarrar Q，Abaalkhail SJ，et al. Molecular toxicological alterations in the mouse hearts induced by sub-chronic thiazolidinedione drugs administration[J]. Fundam Clin Pharmacol，2022，36（1）：143-149.

[27] Liu J，Hu X. Impact of insulin therapy on outcomes of diabetic patients with heart failure：a systematic review and meta-analysis[J]. Diab Vasc Dis Res，2022，19（3）：14791641221093175.

[28] Li J，Minczuk K，Massey JC，et al. Metformin improves cardiac metabolism and function，and prevents left ventricular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats[J]. J Am Heart Assoc，2020，9（7）：e015154.

[29] Dia M，Leon C，Chanon S，et al. Effect of metformin on T2D-induced MAM Ca2+?uncoupling and contractile dysfunction in an early mouse model of diabetic HFpEF[J]. Int J Mol Sci，2022，23（7）：3569.

[30] Voros I，Onodi ZS，Toth VE，et al. Investigation of cardiotoxicity by dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors in a human cardiomyocyte cell line as well as in samples from chronic heart failure patients[J]. Cardiovasc Res，2022，118（suppl 1）：1.

[31] Mu L，Wang Z，Ren J，et al. Impact of DPP-4 inhibitors on plasma levels of BNP and NT-pro-BNP in type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetol Metab Syndr，2022，14（1）：30.

[32] Zakaria EM，Tawfeek WM，Hassanin MH，et al. Cardiovascular protection by DPP-4 inhibitors in preclinical studies：an updated review of molecular mechanisms[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2022，395（11）：1357-1372.

[33] Withaar C，Meems LMG，Markousis-Mavrogenis G，et al. The effects of liraglutide and dapagliflozin on cardiac function and structure in a multi-hit mouse model of heart failure with preserved ejection fraction[J]. Cardiovasc Res，2021，117（9）：2108-2124.

[34] Filippatos G，Butler J，Farmakis D，et al. Empagliflozin for heart failure with preserved left ventricular ejection fraction with and without diabetes[J]. Circulation，2022，146（9）：676-686.

[35]黃鑫濤，白保強，李之恒，等. 不同劑量瑞舒伐他汀對老年高血壓并射血分數保留型慢性心力衰竭患者心室重構的影響[J]. 重慶醫科大學學報，2022，47（1）：66-73.

[36] Park JJ，Yoon M，Cho HW，et al. C-reactive protein and statins in heart failure with reduced and preserved ejection fraction[J]. Front Cardiovasc Med，2022，9：1064967.

[37] Zelniker TA，Bonaca MP，Furtado RHM，et al. Effect of dapagliflozin on atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus：insights from the DECLARE-TIMI 58 trial[J]. Circulation，2020，141（15）：1227-1234.

[38] Li LY，Lou Q，Liu GZ，et al. Sacubitril/valsartan attenuates atrial electrical and structural remodelling in a rabbit model of atrial fibrillation[J]. Eur J Pharmacol，2020，881：173120.

[39] Zhu X，Wu Y，Ning Z. Meta-analysis of catheter ablation versus medical therapy for heart failure complicated with atrial fibrillation[J]. Cardiol Res Pract，2021，2021：7245390.

[40] Gu MJ，Hyon JY，Lee HW，et al. Glycolaldehyde，an advanced glycation end products precursor，induces apoptosis via ROS-mediated mitochondrial dysfunction in renal mesangial cells[J]. Antioxidants （Basel），2022，11（5）：934.

[41] Senatus L，Maclean M，Arivazhagan L，et al. Inflammation meets metabolism：roles for the receptor for advanced glycation end products axis in cardiovascular disease[J]. Immunometabolism，2021，3（3）：e210024.

[42] Sun J，Xu J，Yang Q. Expression and predictive value of NLRP3 in patients with atrial fibrillation and stroke[J]. Am J Transl Res，2022，14（5）：3104-3112.

[43] Wang S，Zhang J，Wang Y，et al. NLRP3 inflammasome as a novel therapeutic target for heart failure[J]. Anatol J Cardiol，2022，26（1）：15-22.

收稿日期：2023-07-07