葡萄糖目標范圍內時間對血糖管理影響的研究進展與啟示

唐 浩,王 宇,劉艷存,劉軍豪,楊巧芳

《中國2型糖尿病防治指南》指出,目前我國18歲及以上人群的糖尿病患病率高達11.2%,開展合理有效的血糖監測對糖尿病病人的控糖水平、病程發展等具有重要的臨床意義[1]。但病人自我血糖監測不能反映血糖的變化方向和速率[2],而糖化血紅蛋白雖然能夠評估病人長期血糖管理情況,卻無法表示短期內低血糖或高血糖的發生趨勢[3]。相比之下,持續葡萄糖監測技術可以提供連續、全面、可靠的全天血糖控制信息[4],能較好地解決上述問題。葡萄糖目標范圍內時間(time in range,TIR)作為持續葡萄糖監測的一項新興的血糖監測參數,既是臨床研究中血糖控制的關鍵[5],也是評估病人血糖管理水平的重要指標[6]。因此,本文從TIR概述、不同類型糖尿病病人對TIR管理的理想范圍、TIR對不同血糖管理指標的影響、目前的應用困境及對血糖管理的啟示等方面進行綜述,以期為TIR的進一步應用和實踐提供參考。

1 TIR概述

1.1 TIR標準數值范圍的界定

TIR通常指24 h內葡萄糖水平在目標范圍內(3.9～10.0 mmol/L)的時間,以小時和分鐘(1 d中血糖達標的具體時間)表示,也可用百分比表示(1 d中血糖達標小時數/24 h),或二者聯用[5]。對于血糖正常人群,TIR目標范圍經常界定為3.9～7.8 mmol/L[7],但需要強調的是,應根據病人的具體情況而個體化。例如除妊娠期患病人群以外,大多數糖尿病病人24 h內的血糖情況會超出該標準范圍,由此可見,3.9～10.0 mmol/L的目標范圍數值相對而言適用群體更廣泛。因此,將糖尿病病人餐后血糖最高值的推薦上限10.0 mmol/L同樣作為TIR的最高達標上限[8]。

1.2 TIR與葡萄糖高于和低于目標范圍內時間的關系

臨床工作中僅TIR并不能充分描述總體血糖控制情況,為方便醫務工作者及科研人員查閱持續葡萄糖監測結果,還需要對葡萄糖高于目標范圍內時間(time above range,TAR)和葡萄糖低于目標范圍內時間(time below range,TBR)作解釋說明。2019年《葡萄糖目標范圍內時間國際共識》(以下簡稱《共識》)[5]將TAR血糖較高的情況分為2個等級,1級為10.1～13.9 mmol/L,2級為大于13.9 mmol/L;TBR也分為2個等級,1級為3.0～3.8 mmol/L,2級為小于3.0 mmol/L。由此可見,病人的TIR結局水平受TAR與TBR的雙重影響,但相關臨床研究表明,二者對其的作用程度不盡相同。Beck等[9-10]的研究均得出了糖尿病病人TIR與高血糖狀態相關性較強的觀點。Lu等[11]認為糖尿病病人TIR受高血糖影響經常大于低血糖的原因在于血糖的偏態分布:高血糖頻數明顯多于低血糖頻數。但是,在分析發生低血糖風險較高的病人的血糖控制情況時,建議將TIR和TBR聯合應用,以便盡早采取措施,及時進行預防和干預。

2 不同類型糖尿病病人對TIR管理的理想范圍

2.1 1型和2型糖尿病病人對TIR管理的理想范圍

不同類型糖尿病病人應根據個體差異制定相應TIR、TBR及TAR的理想范圍,目前國際專家共識推薦如下(見表1)。對于1型和2型糖尿病病人的TIR均采用相同血糖范圍標準。主要基于既往研究,成年1型和2型糖尿病病人持續葡萄糖監測的TIR在65%～70%時,糖化血紅蛋白約為7%[9,12]。與此同時,另一項研究也表明,持續葡萄糖監測對1型糖尿病病人血糖小于3.9 mmol/L的TBR為2.79%,血糖小于3.0 mmol/L的TBR為0.79%[13]。因此,以TIR(3.9～10.0 mmol/L)>70%作為推薦目標,并且推薦血糖小于3.9 mmol/L的TBR<4%,血糖小于3.0 mmol/L的TBR<1%。老年糖尿病病人機體功能衰退,患病時間長,大多數情況下還合并多種并發癥,導致其低血糖發生風險明顯升高,加重心、腦血管事件的死亡率。針對這部分患病人群,應盡可能減少TBR的范圍。《共識》[5]也推薦老年及低血糖發生風險較高的糖尿病病人目標范圍為TIR(3.9～10.0 mmol/L)>50%,TAR(大于13.9 mmol/L)<10%,TBR(小于3.9 mmol/L)<1%。

表1 國際專家共識推薦的TIR、TBR及TAR的目標范圍

2.2 糖尿病合并妊娠病人對TIR管理的理想范圍

隨著我國糖尿病發病率逐年上升,妊娠期高血糖狀態人群也隨之明顯增多[14],當患有糖尿病的女性合并妊娠時,隨著體內激素水平的變化,導致胰島素抵抗逐漸增強,妊娠與其原有糖尿病相互作用,既加重糖尿病病情進展,也增加了不良妊娠結局及母嬰并發癥發生風險。《共識》[5]針對這部分病人建議要避免血糖大幅度波動以及減少TAR的范圍,推薦TIR(3.5～7.8 mmol/L)目標>70%和TAR(大于7.8 mmol/L)目標<25%。然而,2型和1型糖尿病孕婦的TIR水平存在顯著差異。Murphy等[15]對糖尿病合并妊娠病人進行的前瞻性研究顯示,2型較1型糖尿病病人在孕早期血糖整體情況較為穩定,整個妊娠期高血糖時間較1型糖尿病病人減少33%,TIR甚至高達90%左右。對于1型糖尿病妊娠婦女,有研究表明,持續葡萄糖監測使用者在妊娠前3個月時,TAR增加5%且TIR降低5%,將增加巨大兒、流產死胎及難產的發生率[16],而在中晚期,TIR增長5%～7%,發生早產、大齡胎兒、先天性異常等不良胎兒妊娠結局的概率將減半[17]。而對于2型糖尿病孕婦,2019年國際糖尿病先進技術與治療大會(ATTD)推薦TIR(3.5～7.8 mmol/L)目標>85%和TAR(大于7.8 mmol/L)目標<10%。由此可見,應積極發揮TIR的獨特優勢,有效評估糖尿病合并妊娠病人的血糖控制水平及新生兒結局。

2.3 兒童和青少年糖尿病病人對TIR管理的理想范圍

與成年人相比,糖尿病對兒童造成的危害更大,由于患兒年齡較小,依從性差,影響治療效果[18]。青少年糖尿病病人患病時間早,加之青春期心理發育不成熟,尤其是在面對疾病管理和繁重學業的雙重壓力時,更易產生沮喪、焦慮、抑郁等不良情緒[19],嚴重影響生活狀態。《共識》[5]推薦將年齡≤25歲且需控制糖化血紅蛋白小于7.5%的兒童和青少年病人TIR(3.9～10.0 mmol/L)目標>60%。尤其是對于不能自我描述低血糖癥狀、低血糖預防意識不強、頻發低血糖狀況、無法獲得有效胰島素治療或不能定期監測血糖的人群,更高的糖化血紅蛋白目標例如7.5%會更合適。但在病人血糖管理中,在不發生嚴重低血糖情況下,將血糖整體水平控制越低,相對而言機體并發癥越少。國際兒科和青少年糖尿病學會也建議,將糖化血紅蛋白降至可達到的最低水平,目標為7.0%用于兒童、青少年和能夠獲得綜合護理的25歲成年人[20]。個體化的目標對兒童和青少年人群糖尿病的疾病管理尤為重要,不僅能為病人的血糖控制提供參考依據,同時也能促進治療方案的合理化和規范化。

3 TIR對不同血糖管理指標的影響

3.1 TIR和自我血糖監測結果具有一致性

自我血糖監測可為糖尿病病人治療方案的調整提供依據,對疾病的控制起著至關重要的作用[20]。目前TIR作為持續葡萄糖監測衍生的新興血糖管理指標,在糖尿病病人中已普遍應用。國內一項研究分析了自我血糖監測與2型糖尿病病人TIR的相關性[21],其結果顯示總體上自我血糖監測與持續葡萄糖監測所得TIR結果具有一致性。該研究于病人佩戴持續葡萄糖監測第3天開始進行指尖血糖監測,同時在2 min內記錄持續葡萄糖監測系統實時掃描結果,以2～4 d為間隔,共分為3次,分別監測早餐、午餐、晚餐前后及睡前血糖。另外,國外有研究也得出1型糖尿病病人使用自我血糖監測與持續葡萄糖監測分別對TIR進行評估時,同樣具有一致性的結論[22-23]。但是,自我血糖監測雖然能夠獲取當前的血糖數值,卻不能反映整體波動及變化趨勢,還易受病人血糖監測依從性的影響,對于夜間或無癥狀低血糖的發生存在盲區。在評價糖尿病病人血糖管理水平時,持續葡萄糖監測及TIR指標能夠預測病人高血糖或低血糖的發生風險,及時進行干預,避免血糖紊亂導致病情加重,比自我血糖監測更具優勢。

3.2 TIR和糖化血紅蛋白指標相互補充

糖化血紅蛋白的測定操作簡單且無需空腹,臨床應用較廣泛,是評價糖尿病病人血糖控制水平的常用參考指標[24],雖然能夠反映近3個月的血糖平均水平,但短時間內血糖動態變化情況卻無法及時反饋,存在一定局限性[25]。與之相比,TIR能夠查閱病人相同糖化血紅蛋白時的血糖波動程度,是對糖化血紅蛋白的良好補充[5]。有研究表明,當TIR改變5%時,糖化血紅蛋白變化0.3%～0.4%;當TIR改變10%時,糖化血紅蛋白變化0.5%～0.8%[9]。與此同時,一項同樣分析了TIR與糖化血紅蛋白關系的系統性綜述研究結果顯示,TIR為70%時,與之對應的糖化血紅蛋白值為6.7%,并且TIR每升高10%,糖化血紅蛋白降低0.8%。顯而易見,二者之間線性相關性較強(r=-0.84)[12],但這并不意味著TIR可以取代糖化血紅蛋白。相反,兩者在糖尿病病人血糖管理中能夠發揮不同的意義和作用。

3.3 TIR和白蛋白尿指標呈負相關

糖尿病腎臟疾病給病人身心健康造成沉重負擔,血糖管理水平較差是持續性白蛋白尿排泄增加和/或進展為終末期腎臟疾病的獨立危險因素[26],也是導致其發生的首要原因[27]。一項大型橫斷面研究發現,2型糖尿病病人白蛋白尿的總體患病率為49%[28]。而且Yoo等[29]對866例2型糖尿病病人進行為期3 d或6 d的持續葡萄糖監測,在分析TIR與白蛋白尿之間的關系時發現,TIR每增加10%,白蛋白尿發生的風險降低6%。TIR與白蛋白尿的負相關性同樣適用于1型糖尿病病人,國外另一項對納入55例使用胰島素強化治療的1型糖尿病病人進行為期1年隨訪的隨機對照試驗結果同樣表明TIR每增加10%,尿白蛋白肌酐比值下降19%[30]。顯而易見,TIR在一定程度上可以預測糖尿病病人白蛋白尿和腎臟功能水平。在臨床護理工作中,TIR能夠指導護理人員加強病人飲食、運動、用藥等方面健康宣教,盡早強化血糖控制,減輕或延緩該類并發癥發生,改善疾病不良結局。

4 TIR的應用困境及對血糖管理的啟示

4.1 經濟發展不均衡影響臨床廣泛應用

雖然持續葡萄糖監測方式有其獨特的優勢,但目前臨床實際應用情況仍不盡如人意。我國持續葡萄糖監測區域發展不均衡,尤其是中小型醫院及偏遠地區,普及率并不高,很多病人甚至不知道該類血糖監測方式和TIR監測指標的應用;經濟因素是糖尿病病人選擇血糖監測方式綜合考慮的首要原因,但昂貴的耗材費用以及部分地區仍未將其納入醫保報銷范圍,限制了持續葡萄糖監測和TIR的應用及發展[31]。然而,有研究表明持續葡萄糖監測雖然會增加病人血糖監測方面耗材費用的支出,但能夠建立新的糖尿病病人管理模式,進行實時血糖監測、便捷分析TIR達標情況,有效降低病人低血糖或高血糖的發生風險,促進血糖整體水平穩定,有助于改善疾病預后,反而減輕糖尿病病人遠期的醫療費用負擔,節約醫療資源,更具經濟學優勢[32]。因此,護理人員也應針對這一臨床問題,變革干預措施,加強相關內容宣教,促進病人認知水平的改變,推動持續葡萄糖監測方式和TIR的臨床應用和發展。

4.2 實時監測血糖變化趨勢易導致病人情緒波動

實時持續葡萄糖監測在糖尿病病人中應用能觀察到血糖的具體波動情況,計算TIR單日內血糖達標率,便于醫生及時調整病人藥物治療方案,規范飲食和運動方式,避免血糖監測期間出現較大的波動[33]。但在臨床護理過程中發現有部分病人因為便利的可視化血糖監測方式和實時的TIR監測指標,從而頻繁查閱血糖數據,當發生高血糖或低血糖時又會產生極度焦慮或抑郁的情況,甚至采取極端的方法如過量進食或過度運動等以期達到血糖水平穩定。然而,負性情緒會造成機體內分泌調節紊亂,拮抗胰島素降血糖作用,引起血糖水平升高,兩者之間又相互影響,既加重了病人心理負擔,又導致血糖變化幅度增大。護理人員應根據病人的客觀臨床表現,向其詳細說明病因、分析病情,使其對疾病有正確的認識,改變不良的心理狀態和認知,同時告知病人要保持良好穩定的情緒,有助于疾病的治療。

4.3 人工智能技術發展促進持續葡萄糖監測的推廣和應用

持續葡萄糖監測的發展和TIR的應用為臨床醫療決策提供了全新的血糖管理方向,但糖尿病病人醫療機構外的血糖監測行為對血糖整體管理水平以及并發癥的預防同樣具有重要意義。由于自我血糖監測方式的經濟便捷性,大多數情況下仍作為日常監測血糖的主要方式。然而,值得關注的是,智能手機的廣泛普及和應用已成為全球化趨勢,并且通過各種相關程序在糖尿病的預測、診斷、治療、并發癥篩查等各個方面發揮著巨大優勢[34]。與此同時,隨著科技的持續革新,院外個人版持續葡萄糖監測儀器也在逐步發展,不僅能有效連接智能手環、智能手機、平板等便攜式無線電子設備,還能預測較高或較低血糖風險的發生趨勢,在出現異常血糖值時報警,并將監測結果直接反饋給病人及其家屬,以便及時進行干預,促進血糖整體穩定[35]。由此可見,人工智能技術在推動持續葡萄糖監測新技術和TIR等新指標廣泛應用的同時,為臨床護理也帶來了全新的方向。護理人員應積極采取護理措施,提高持續葡萄糖監測方式及TIR在醫療機構外的普及度和影響力,助力糖尿病病人居家血糖監測方式的同步發展。

5 小結

隨著持續葡萄糖監測技術的發展、應用和推廣,TIR越來越受到各方面專家的重視和支持。目前關于TIR的相關研究多集中在不同類型糖尿病病人與各項監測指標之間的關系方面[36-38],相較于自我血糖監測,可以反映病人長期的血糖變化趨勢;同時還能對糖化血紅蛋白的不足之處進行相應補充,將TIR與糖化血紅蛋白聯合運用,二者共同評估血糖管理情況,能夠實現血糖評價的長短結合,不僅豐富了血糖管理的多樣性,同時也為臨床診斷和治療提供了依據。但是,目前護理方面針對該監測項目的相關研究較少,如護理人員如何進行干預方案構建改善病人TIR指標的問題等仍存在空白,未來需不斷探索持續葡萄糖監測設備傳感器與機體免疫反應、TIR的臨床及院外應用成本、不同糖尿病評價指標之間的協調轉化,以促進TIR在糖尿病病人個體化、精細化血糖管理中發揮更高的應用價值。