腦小血管病患者近期皮質下小梗死與認知功能的相關性研究

趙 莉， 孫云闖， 李 凡， 孫 葳

卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）發病率高，可見于1/3 的卒中患者［1］。腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是導致認知障礙和癡呆的重要原因，主要影像學特征為近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、假定血管起源的腔隙、腦白質高信號、腦微出血、擴大的血管周圍間隙等。RSSI 約占急性缺血性卒中的20%～25%［2］，是穿支動脈供血區幾周內發生的梗死，并且伴有和腦損傷一致的臨床癥狀或影像學特征，主要位于基底節區、放射冠、半卵圓中心、腦干、皮質下白質區域等［3］。已知PSCI 取決于卒中的病變部位、大小、數目與大腦認知儲備之間復雜相互作用結果［4］，但是CSVD 影像學負荷尤其是RSSI 與特定認知領域功能下降之間關聯尚未明確［5］。因此，本研究主要探討RSSI 與認知功能的相關性、影響因素及其認知特征，以期為腦小血管病相關認知障礙的防治提供更多證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018 年2 月―2022 年9 月就診于北京大學第一醫院神經內科診斷為CSVD 患者。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》關于CVSD 和RRSI 的診斷標準，均經頭部MRI 證實。排除標準：（1）合并大動脈粥樣硬化性、心源性或其他已知病因腦卒中；腦創傷、腦出血、顱內占位等其他顱內病變；（2）存在大的皮質或皮質下梗死病灶，直徑＞20 mm；（3）不能配合完成本研究相關檢查，如頭部MRI、認知功能評分等；（4）合并多臟器功能衰竭、血液系統疾病、系統性惡性腫瘤晚期患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 一般人口學資料：年齡、性別、教育年限、體質指數（body mass index，BMI）；既往史：高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠心病，房顫等；腦梗死家族史、吸煙、飲酒；收縮壓、舒張壓、心率、一般內科查體和神經系統查體；血液學指標：血常規，血生化包括血糖、血脂、血HCY、肝腎功。

1.2.2 頭部MRI 影像學評估 RSSI 定義為近期發生的位于穿支動脈分布區的小梗死，DWI 高信號，T1WI低信號，T2WI和T2FLAIR 高信號，軸位最大直徑＜20 mm。病變多分布在內囊后肢、半卵圓中心、豆狀核、丘腦前外側以及幕下區域（腦干和小腦）［6］。RSSI 組根據病灶部位分為幕上梗死組和幕下梗死組；根據新發RSSI 病灶數目分為單發梗死組和多發梗死組；單發梗死根據病灶部位分為基底節區、丘腦、半卵圓中心和皮質下白質、腦干、小腦，多發梗死的每個病灶均符合RSSI的定義；根據RSSI是否合并陳舊梗死病灶，分為合并陳舊梗死組和不合并陳舊梗死組。腦白質高信號（white matter hypertensity，WMH）病變范圍可以大小不等，T2WI 或T2FLAIR 序列呈高信號，T1WI 呈等或低信號，采用Fazekas 評分評估WMH 程度。腦室旁WMH 評分：0分，無病變；1 分，帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2 分，病變呈光滑的暈圈；3分，不規則腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部WMH 評分：0 分，無病變；1分，點狀病變；2分，病變開始融合；3分，大面積融合。

1.2.3 認知功能評估 使用簡易精神狀態量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。MoCA分為視空間與執行（5分）、命名（3分）、注意力（6分）、語言（復述和流暢性）（3分）、抽象（2分）、定向力（6分）、延遲回憶（5分）7個分認知域［7］，總分30分，如果受教育年限≤12年加1分，總分不超過30分，正常劃界分≥26分。

1.3 統計學方法 使用SPSS 25.0統計軟件，正態分布的計量資料以（xˉ±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較使用Mann-whitnyU秩和檢驗；計數資料以例數和百分比［n（%）］表示，組間比較使用χ2檢驗。以P＜0.05為統計學有顯著性差異。

2 結 果

2.1 一般資料 共納入患者181例，男122例，女59例；年齡37～81（64.3±9.5）歲；教育年限0～20年，中位年限12（9，15）年；BMI為17.5～36.7 kg/m2，平均（24.85±3.47）kg /m2，合并高血壓134例（74.0%），糖尿病47 例（30.0%），高脂血癥139 例（76.8%），腦梗死家族史43 例（23.8%），吸煙史92 例（50.8%），飲酒史73例（40.3%）。RSSI組91例，非RSSI組90例。與非RSSI 組相比，RSSI 組的BMI 和收縮壓較高（P＜0.05），其余兩組之間無統計學顯著性差異（見表1）。

表1 RSSI組和非RSSI組患者一般資料的比較

2.2 RSSI組與非RSSI組的認知功能比較 比較RSSI 組和與非RSSI 組的MMSE 總分、MoCA 總分和各分認知域得分，RSSI 組MoCA 總分較低［22（18.8，26） vs 24（21，27），Z=-1.980，P=0.048］，視空間與執行［3（2，4） vs 4（3，5），Z=-2.756，P=0.006］、語言［2（2，3） vs 2（1，2），Z=-2.020，P=0.043］、抽象［2（1，2） vs 2（1，2），Z=-2.052，P=0.040］得分均較低，差異具有顯著統計學意義（P＜0.05）。MMSE 總分、其他分認知域得分兩組之間無統計學顯著性差異（見表2）。比較白質病變程度，腦室旁WMH 評分、深部WMH 評分、Fazekas 總分在兩組之間差異無統計學意義（見表2）。

表2 RSSI組和非RSSI組患者認知功能和白質病變程度的比較［M（P25，P75）］

2.3 RSSI患者腦梗死部位和數目與認知功能的關系 RSSI 單發梗死62 例，其中基底節11 例，丘腦9 例，半卵圓中心和皮質下白質29 例，腦干13 例；RSSI多發梗死17例。RSSI不合并陳舊梗死組82例，合并陳舊梗死組9例。

比較以下兩組之間的MMSE總分、MoCA 總分和各分認知域評分：RSSI 組不合并陳舊梗死組與合并陳舊梗死組、RSSI組單發梗死灶組與多發梗死灶組，兩組之間均無統計學顯著性差異（見表3、表4）。比較RSSI不同梗死部位組和非RSSI組，RSSI基底節梗死組MoCA 總分［21（17，23） vs 24（21，27），Z=-2.018，P=0.044］、視空間與執行［3（1.5，3.5） vs 4（3，5），Z=-2.601，P=0.009］得分較低，RSSI腦干梗死組視空間與執行［3（2，4） vs 4（3，5），Z=-2.325，P=0.020］、語言［2（1，2） vs 2（2，3），Z=-2.338，P=0.019］得分較低，存在統計學顯著性差異。RSSI 丘腦梗死組與非RSSI組、RSSI半卵圓中心和皮質下白質梗死組與非RSSI 組，兩組之間無統計學顯著性差異（見表5）。

表3 RSSI單發梗死組與多發梗死組的認知功能比較［M（P25，P75）］

表4 RSSI不合并陳舊梗死組與合并陳舊梗死組的認知功能比較［M（P25，P75）］

表5 RSSI不同梗死部位與非RSSI組的認知功能比較［M（P25，P75）］

3 討 論

CSVD 引起認知功能下降的機制可能包括血腦屏障破壞、腦血管反應性降低、血管周圍清除障礙等［8］。本研究發現，CSVD 中RSSI 患者與非RSSI 相比，具有更高的收縮壓和BMI。已知高血壓是CSVD最主要的危險因素之一，既往研究發現，高血壓和血壓變異性與腦白質病變、腔隙、腦微出血均具有相關性［9，10］。在急性缺血性卒中患者中CSVD 總體負擔嚴重程度與24 h、日間、夜間平均收縮壓水平以及日間收縮壓變異系數升高獨立相關，血壓水平升高及血壓變異性增加，可能通過損害血管內皮細胞功能影響CSVD 的發生和進展［11］。既往研究報道肥胖與腦血管及腦容量性結局有關，在具有血管性認知障礙和癡呆風險的成年人中，肥胖與血管性神經退行性疾病呈正相關［12］。

卒中使癡呆的患病率增加1 倍［13］。腦小血管病是導致血管性認知障礙和血管性癡呆的主要類型之一，主要表現為影響處理速度和執行功能，記憶力和語言能力相對保留［14］。但一項薈萃分析發現CSVD引起的認知障礙，涉及更廣泛的認知領域，包括執行功能、延遲記憶、處理速度、語言、視覺空間能力、推理和注意力等認知領域［15］。RSSI 對CVSD 患者的認知功能影響及其認知障礙特征，目前研究較少。本研究發現CVSD 患者中，RSSI 與非RSSI 相比存在更為明顯的認知功能損害，表現為MoCA 總分較低，分認知領域中的視空間與執行能力、語言、抽象功能較差，已知白質病變主要通過影響信息處理速度和執行功能導致認知能力下降，本研究中兩組之間的白質病變程度并無差異，排除了白質病變程度不同對認知功能的影響。RSSI 是位于皮質下新發小梗死灶，主要發生于基底節、丘腦、皮質下白質、半卵圓中心、腦干等，對認知功能的影響并不局限于梗死本身局部組織范圍，更多是由于損害了包含白質傳導束和灰質核團在內的復雜認知功能網絡連接的完整性［16］。既往研究顯示位于內囊、丘腦、尾狀核、丘腦前輻射、胼胝體的皮質下小梗死病灶即可引起嚴重認知障礙［17］；關鍵部位單一梗死或者梗死達到組織損傷或損傷臨界閾值，影響腦功能網絡連接，導致認知功能障礙［18］。此外，還與不同神經遞質如去甲腎上腺素、5-羥色胺能神經細胞損害有關［19］。這種認知功能變化與特定認知領域之間的具體聯系尚不明確，有待于進一步研究。

本研究分析了RSSI 梗死灶數目和部位與認知功能之間的關系，發現RSSI 的認知功能損害與梗死灶數目單發或多發無關，而與RSSI 不同梗死部位有關?；坠漅SSI 更多的影響總體認知功能（MoCA總分）、視空間與執行功能，腦干RSSI 更多的影響語言（復述和流暢性）、視空間與執行功能?；坠澓湍X干均為穿支動脈供血區，是RSSI 的好發部位，屬于處理運動信息的關鍵部位，兩者功能聯系緊密，參與各種涉及動作執行和學習的神經網絡［20］?；坠澥菑碗s認知任務的基本單位，基底節病變導致認知功能障礙主要與皮質-基底神經節-丘腦皮質環路的功能障礙有關，前額葉皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質環路調節注意和執行功能，基底節病變可以導致執行、注意、語言、視空間、記憶等多種認知域功能障礙［8，21］。一項隊列研究，對410例急性缺血性卒中患者隨訪3～6 月評估認知功能，發現左角回、左基底節和左基底節周圍白質是卒中后整體認知障礙的關鍵結構部位［22］?；坠澒Ｋ揽赡軙p害海馬、皮質下區域和前額皮質之間的聯系，導致執行功能障礙。海馬功能障礙可能與基底節梗死的語言障礙有關［23］。

腦干病變導致認知功能障礙可能機制為損傷腦白質聯絡纖維核團、額葉皮質下環路、內側顳葉邊緣回路和膽堿能纖維束，主要影響執行功能和注意力［24］。

丘腦主要由前核群、外側核群和內側核群組成，與大腦皮質和網狀結構聯系廣泛［25］，在記憶力、注意力、執行功能等認知領域具有重要作用［26］，丘腦纖維投射至額葉、顳葉和頂葉皮質，與語言功能有關的投射纖維受損可以導致語言功能障礙［27］。丘腦病變導致認知障礙模式主要取決于連接特定丘腦亞區和皮質區域的白質束的損傷模式［18］。丘腦梗死急性期常見注意力障礙［28］，丘腦背內側核和丘腦前輻射病變影響額葉皮質環路導致執行功能障礙［29］，丘腦前正中和旁正中區域梗死導致語言功能受損。本研究中未能觀察到SCVD患者中丘腦與白質RSSI與非RSSI的認知損害存在差異，可能與分組例數較少有關，未能進一步對RSSI 位于丘腦和白質不同部位進一步分析。

總之，本研究發現CVSD 患者中RSSI 導致認知功能障礙，與RSSI 梗死部位相關，尤其是基底節和腦干梗死導致特定的認知域損害，而與RSSI 梗死數目無關。提示我們預防RSSI 發生，對于預防腦小血管病患者認知功能障礙的發生和發展具有重要意義。

本研究局限性為單中心回顧性研究，受每組病例數較少的限制，未能對RSSI 不同梗死部位之間的認知障礙特征進行直接比較分析，計劃未來擴大樣本量進行相關研究，并延長隨訪時間，觀察RSSI 對認知功能的遠期影響。

倫理學聲明：本研究方案經由北京大學第一醫院臨床研究倫理委員會審批｛批號：2017［1395］｝，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙莉負責論文設計、實驗操作、研究過程的實施、數據收集、統計學分析、繪制圖表、文獻收集、撰寫論文；孫云闖、李凡負責論文指導、論文修改；孫葳負責擬定寫作思路、指導撰寫論文并最后定稿。