基于腦-腸軸理論探討輕微型肝性腦病中西醫診治

關鍵詞：輕微型肝性腦病；腦-腸軸；中西醫診治

中圖分類號：R743文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2024）03-0016-04

輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）是一種以代謝紊亂為基礎的神經精神異常綜合征，是肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）的早期階段，無特異性臨床癥狀體征，但神經心理測試異常的輕度認知功能異常變化［1］。急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）是HE最常見的危險因素，近年來其發病率隨ALF穩步上升，國內外報道示HE在肝硬化病程中發生率高達84%［2-3］。由于MHE無特異性臨床癥狀體征、起病隱蔽，臨床上可能延遲或偏離正確的診斷，若不能及時行干預治療措施，任由疾病進展，一旦發展為肝性腦病，進展迅速、致死率高，會對患者的家庭甚至是社會造成嚴重負擔。該病治療的關鍵在于早發現、早診斷、早治療，緩解疾病進展，改善預后，降低死亡率。

近年來隨著現代醫學的深入發展，已經證實MHE的病理生理過程與腸道菌群失調及腸黏膜屏障受損密切相關［4-5］。縱觀中醫學發展史，雖沒有明確提出輕微型肝性腦病這一病名，但根據其認知功能障礙、意識障礙、運動障礙，甚至昏不識人或譫語狂亂等臨床表現，及外感六淫、七情內傷，濕、瘀、痰、虛、毒等蒙閉清竅的病因病機，可屬于“神昏”“肝厥”“郁證”“癲狂”“暴不知人”等范疇［6］。故本文將基于“腦-腸軸”理論，深入探討與研究MHE 的診治，旨為今后MHE的機制研究和中醫藥防治提供新的思路與方法。

1“腦-腸軸”理論概要

1.1從現代醫學角度闡述“腦-腸軸”理論“腦-腸軸”是中樞神經系統（central nervous system，CNS）與胃腸道（enteric-nervous system，ENS）神經系統之間進行雙向溝通的應答系統［4］。機體通過神經通路、免疫激活和內分泌機制，協調大腦的認知、情感中樞與胃腸道感覺、運動、內分泌和炎癥等功能，促進其相互影響［7］。腸道和大腦可以通過迷走神經、脊髓纖維和神經遞質互相傳遞信號進行雙向溝通應答。腸道內分泌細胞及其釋放的多種活性肽物質、激素、介質和神經遞質，可以通過神經-免疫-內分泌途徑及腸道微生物群途徑與中樞神經系統相互作用［8］，影響內環境穩態，即腸道信號變化可能會影響大腦功能，大腦信號改變可能也會改變腸道變化［9-10］。因此，調節腸道功能可能有效防治中樞神經系統疾病的進展與預后。

1.2從中醫學角度闡述“腦-腸軸”理論中醫學雖未明確提出“腦-腸軸”這一概念，但臟腑理論、整體觀念、中醫八法、經絡循行等無不映射著該理論。《內經·素問》陽明脈解篇中述：“足陽明之脈病……聞木音則惕然而驚……陽明者胃脈也……陽盛則使人妄言罵詈不避親疏，……不欲食，故妄走也［11］。”脾胃為后天之本、氣血生化之源；飲食物經飛門、戶門、吸門入賁門后，經脾胃受納腐熟，脾為胃行其津液，胃氣下降，促食物經幽門至闌門；小腸受盛化物、泌別清濁，大腸傳導糟粕至魄門，此為飲食物經消化道七道門戶的消化吸收和排泄過程。“脾藏營，營舍意”體現了人的意念思維活動與脾密切相關，故腦與脾胃腸相輔相成、脈脈相通。（1）經絡循行上腦腸相通。經絡是人體運行全身氣血、聯系臟腑形體官竅的重要組成部分。《靈樞·經脈》 曰：“胃足陽明之脈……循頰車，上耳前……循發際，至額顱……” “脾足太陰之脈……連舌本，散舌下”“大腸手陽明之脈……還出挾口，交人中……”“小腸手太陽之脈……至目銳眥……抵鼻，至目內眥……”。脾胃腸是維持機體正常生命活動的基礎，經絡共同參與運化布散水谷精微至周身，以充養腦髓。（2）生理病理上腦腸相通。飲食水谷入胃，脾胃同居中焦，納運相得，化為氣血津液、水谷精微；且脾胃為氣機升降之樞紐，脾主升清，清陽之氣得以上升充養腦竅，胃主降濁，穢濁之氣得以下降排出體內，則髓海得充，神機得用。反之若脾胃功能失司，則運化無權，水液運化輸布失常，清者不升，濁者不降，滯留胸膈，聚而為痰，清竅失養，或痰飲蒙蔽清竅；若大小腸功能失司，則受盛傳化無權，燥屎蘊結，蓄而化熱，腑氣不通，沖逆犯上，神明失司［12］。故腦與腸生理上緊密聯系，相互為用，病理上腦病及腸，腸病及腦，充分映射著“腦-腸軸”理論。

2基于“腦-腸軸”的MHE病理機制

2.1現代醫學基于“腦-腸軸”對MHE的機制認識MHE病理因素繁多，發病機制復雜至今尚未完全明確，目前國內外眾多學者均認可氨中毒學說為核心學說，同時假性神經遞質學說、氧化應激和炎癥介質學說、星形膠質細胞和腸道菌群功能失調等學說的研究也不斷深入。飲食入腸后分解成氨，MHE患者肝功能異常且門-體循環分流形成，氨等毒性物質不能被有效清除而出現代謝紊亂，未經肝臟解毒的毒性物質經門靜脈繞過肝臟進入血液循環，并通過血腦屏障引起神經系統功能障礙。近年來大量的臨床研究驗證了腸道微生物組可改善或加劇MHE的發生發展及預后，其中腸黏膜屏障功能受損、腸道通透性改變、腸道菌群失調、氧化應激和炎性細胞因子是 HE 病理生理學變化的基礎［13-14］。

人體腸道內的細菌、真菌、病毒等多種微生物構成人體的腸道菌群，是人體最大的“貯菌庫”和“內毒素池”［15］，腸道菌群及其所需環境構成“人體的第二個大腦”，即腸道微生態系統。腸道菌群平衡有利于人體免疫調節、維護內分泌及神經系統穩定，有助于保證腸道通透性及維持腸道免疫屏障功能。反之腸道菌群失調導致腸道菌群豐度變化，增加腸道通透性，致腸源性產氨增加，血氨升高透過血腦屏障至腦，使星狀膠質細胞合成谷氨酰胺增加，大量假性神經遞質生成，誘發MHE的發生［16］。腸內致病菌過度生長和細菌易位，致病菌及其代謝產物入侵免疫系統，誘發免疫損傷和局部炎癥反應，大量釋放促炎性細胞因子（如TNF-α和白介素IL-1β和IL-6）［17］，進一步損傷血腦屏障，大量致病菌及其代謝產物進入中樞神經系統，誘導神經元凋亡、小膠質細胞功能障礙，引起神經炎癥和腦細胞變性，引發神經認知功能障礙，誘發并加重MHE［18］。

2.2中醫學基于“腦-腸軸”對MHE的病因病機認識根據MHE的臨床表現，該病可屬于“神昏”“肝厥”“郁證”“癲狂”“暴不知人”等范疇。MHE患者正氣虧虛，脾胃運化功能失司，氣血津液虧虛，髓海不充，腦竅失養。大腸小腸均屬傳化之腑，瀉而不藏，以通降為順，若大腸傳化功能失權，傳導糟粕失調，燥屎內結，腑氣不通，氣機逆亂，氣虛上逆，上擾神明。脾散精微功能失權，聚而為痰，氣血虧虛，運行不暢而蓄積，日久為瘀；脾胃燥濕失濟，生濕釀痰，郁久化熱，邪熱熾盛，熱擾神明；痰瘀互結，蒙蔽清竅；濕熱痰瘀，內蘊化毒，毒損腦絡。故中醫認為該病主要病理因素為濕、瘀、痰、虛、毒，病位主要在腦，與脾胃腸也關系密切，基本病機為脾胃失司，濁毒上擾神明。

3基于“腦-腸軸” MHE的治療原則

3.1基于“腦-腸軸” MHE的西醫治療現代醫學研究顯示，人體腸道中內的細菌、真菌、病毒等微生物有 100 萬億個，基因多達 300 萬到 500 萬個，是人體基因組百倍以上；而細菌種類約有l000多種，數量達到1014左右，至少是人體細胞總數的10倍［19］。腸道微生物群對在腸道和大腦之間的雙向溝通中可能有塑造神經發育，調節神經傳遞和刺激免疫等行為，參與神經系統疾病的發育機制中［15］。隨著對微生態制劑的深入研究，眾多臨床研究證明了微生態制劑在調整腸道微生態的數量及其菌群豐度的前提下，明顯降低血氨水平，改善神經心理學結果［20］。國外研究者采用糞菌移植（FMT）療法，有利于逆轉腸道微生態失調，從而改善患者的認知功能障礙［15］。隨著“腦-腸軸”理論的深入，醫者采用改善腸道微生態的治療方法，具有較好的治療效果。

3.2基于“腦-腸軸” MHE的中醫治法MHE 的中醫病因病機復雜多變，主要與脾胃腸功能失調有關，隨著病程的進展，其病因病機也是有所變化的，但毒損腦絡作為關鍵的病因病機貫穿MHE病程始終。MHE多有久病傷及正氣的基礎，病理性質總屬本虛標實，脾胃功能失調、陰陽衰竭為本，濕熱、痰凝、氣滯、血瘀、濁毒內擾等為標［21］。疾病初期，多以實證多見，濕痰郁熱，痞滿燥實之痰熱腑實證，治以攻積導滯，通腹瀉下法；痰瘀互結，蒙蔽清竅之痰濁瘀閉證，治以活血化瘀，解毒散結法；疾病中期，多以虛證多見，久病耗氣之氣虛血瘀證，治以益氣養陰，化瘀解毒法；疾病晚期，五臟虛極，濁毒內盛，上擾腦絡，陰竭陽脫，治以扶正回陽固脫，解毒化濁通腑法。該病臨床論治多以虛實夾雜，應重視健脾升清，顧護正氣，標本兼治，兼以施治清熱利濕、化濁豁痰、活血化瘀、解毒散解之品。

4典型病案

患者王某，女，48歲，以“反復頭暈5年余，再發加重伴記憶力下降4月余”為主訴于2023年3月18日就診。患者自訴5年前無明顯誘因下反復頭暈，4月前頭暈較前加重伴記憶力下降。刻下癥見：頭暈伴昏沉感，記憶力下降，動作變慢，偶有頭痛、腹脹腹痛，伴有乏力納差，胸悶善嘆息，嗜睡，不伴有惡心嘔吐、視物旋轉，小便尚調，大便 2～5 d/1次。既往史：有慢性乙型病毒性肝炎繼發肝硬化伴胃底靜脈曲張、膽汁淤積性肝炎多年，平素口服恩替卡韋片抗病毒，丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片利膽保肝治療。查體：神志尚清，精神萎靡，反應遲鈍，對答尚可切題，四肢肌力肌張力正常，腹軟無壓痛，肝脾肋下可觸及，舌質淡黯，苔薄白，脈弦澀。輔助檢查：肝功能：總膽紅素33.10 umol/L↑，直接膽紅素7.40 umol/L↑，間接膽紅素25.70 umo1/L↑，白蛋白/球蛋白1.17↓，白蛋白33.4 g/L↓，總膽汁酸29.5 umo1/L↑，肌酸激酶 441 U/L↑，低密度脂蛋白膽固醇1.85 mmol/L↓。血漿氨測定：88.8 umol/L↑。HBV-DNAlt;100 IU/mL。肝纖四項：III型前膠原N端肽28.11 ng/mL↑。顱腦磁共振平掃示：考慮代謝性疾病可能大（肝性腦病）。肝膽胰脾腹腔彩超：（1）肝臟彌漫性病變；（2）脾大。數字符號實驗（DST）：27分，數字連接試驗（NCT-A）：60s。西醫診斷：代謝性腦病 輕微型肝性腦病；中醫診斷：肝厥，肝郁脾虛，痰瘀毒濁證。治療：西醫予以保肝利膽，降血氨。中醫以益氣養陰健脾，疏肝解毒通絡為治法。處方：制大黃6 g，厚樸12 g，郁金10 g，枳實15 g，雞血藤15 g，丹參9 g，柴胡 9 g，當歸9 g，川芎9 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，延胡索18 g，石菖蒲15 g，白芍 9 g，甘草6 g，7劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。

2022年3月25日二診：患者訴頭暈伴記憶力下降較前好轉，未見腹脹胸悶，口干納差，二便調。復查血氨：63.4 umol/L↑。原方基礎上去掉延胡索，加用生地黃12 g，麥冬15 g，雞內金12 g。繼服10 d后復診。

2022年4月1日三診：諸癥減輕，查血氨：26.8 umol/L。繼服前方，定期復查血氨及肝功能。

按：本案患者為中年女性，罹患肝病日久，正氣虧虛，氣血津液虧虛，腦竅失養，大腸傳導功能失司，腑氣不通，氣機逆亂，肝郁脾虛，生濕釀痰，日久蘊熱，久滯為瘀，痰瘀互結，內蘊化毒，毒損腦絡。癥見頭暈伴記憶力下降，腹脹腹痛，乏力納差，胸悶善嘆息，結合患者質淡黯，苔薄白，脈弦澀之象，辨為肝郁脾虛，痰瘀毒濁證。治以益氣養陰健脾，疏肝解毒通絡，方中女貞子、墨旱蓮滋肝補腎；制大黃、厚樸、枳實、石菖蒲、當歸攻積通絡，升清降濁，解毒開竅；郁金、柴胡、白芍、川芎養血柔肝止痛，疏肝解郁通絡；延胡索、當歸、雞血藤、丹參補血活血，化瘀止痛，甘草補脾益氣解毒，調和諸藥。全方共奏補腎健脾，通腑瀉濁解毒之效，使氣機調暢，腦竅得通。

二診患者訴頭暈伴記憶力下降較前好轉，未見腹脹胸悶，口干納差，二便調。提示肝脾得補，腑氣已通，但毒濁仍損腦絡，故在原方基礎上，加用養陰生津，潤燥通便之生地黃、麥冬，健脾消食之雞內金。

三診藥達病所，解毒化濁，腦腸得清，繼服前方以鞏固療效。

5小結

因MHE無特異性臨床表現，臨床上容易遲發診斷，若發展至肝性腦病，容易危及患者生命。古代醫家“既病防變”理論中“善治者治皮毛，……治皮膚……”早已揭示疾病初期就進行診治的重要性。隨著對“腦-腸軸”的深入研究，為中醫學整體觀念、上病下治、腦腸同治和中醫八法之下法等理論提供了現代醫學理論依據，有利于進一步探討MHE發病機制。中醫藥治療MHE療效確切，安全性高且副作用小，故本文基于“腦-腸軸”，采用中西醫結合診治方法，旨為今后MHE的機制研究和中醫藥防治提供新的思路與方法。參考文獻：

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