糖基化CD59在妊娠期糖尿病精準診斷中的研究進展

王婉瑩,陸小凡,徐 沖,張 瑛,鄒會玲,孫 宇

(1.徐州醫科大學 研究生院,江蘇 徐州,221004;2.徐州醫科大學附屬宿遷醫院 內分泌科,江蘇 宿遷,223800)

妊娠期糖尿病(GDM)指在妊娠期間發生或首次發現的糖代謝異常,是妊娠期最常見的并發癥之一[1]。國際糖尿病聯盟(IDF)2021年發布的第10版全球糖尿病地圖[2]顯示,16.7%的妊娠期婦女會出現不同程度血糖升高,其中80.3%是由GDM導致的。GDM對產婦及其子代均會造成多種不良結局,與巨大兒、早產、剖宮產、子癇前期等不良妊娠結局相關,且產婦遠期發生2型糖尿病的風險顯著增高; 孕婦的高血糖狀態可引起宮內營養環境不良,使其子代遠期發生代謝性疾病的風險增高,而這也是中國成年期代謝性疾病發病率逐年升高的重要原因之一[3-4]。因此,精準診斷GDM并將妊娠期婦女血糖水平控制在理想范圍內,不僅可明顯降低母嬰不良結局發生風險,還可為改善子代健康狀況提供重要的防治窗口期,對降低中國成年期代謝性疾病的發生率具有深遠意義[5]。妊娠24～28周口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)是目前通用的GDM診斷標準,但不同指南推薦的具體操作步驟有所不同,分為一步法與兩步法,診斷標準的不統一導致GDM患病率存在差異[6-8]。此外,由于OGTT存在耗時長、需禁食以及部分孕婦不耐受等不足,部分GDM患者可能無法得到及時準確的診斷,臨床人員亟需一種簡便可靠的方法對GDM進行精準診斷[9]。近年來,基于不同分子類型的多種新型生物學標志物被用于GDM精準診斷,其中糖基化CD59(gCD59)在GDM的診斷、預后及轉歸評估等方面均顯示出優異的潛力。本研究對gCD59在GDM早期診斷、標準診斷和妊娠結局預測方面的研究進展進行綜述,以期為GDM的精準化診療提供科學的參考依據。

1 CD59的病理生理機制

CD59是一種分子量為18～20 kDa的聚糖磷脂酰肌醇(GPI)錨定的糖蛋白,在哺乳細胞中普遍表達,是唯一作用于補體系統激活終末階段的調節蛋白[10]。作為膜攻擊復合物(MAC)的抑制劑,CD59能夠通過與MAC裝配過程中的C8或C9結合,干擾C9插入細胞膜內,保護自身細胞免受補體介導的損傷[11-15]。賴氨酸-41(K41)是CD59活性位點中的一個殘基,CD59可被K41非酶糖基化抑制,形成血漿糖基化CD59(pgCD59),其功能失活導致MAC介導的細胞損傷和補體激活時的裂解增加,且CD59的糖基化已被證實在糖尿病發生發展過程中發揮重要作用[15]。

gCD59通過磷脂酶從細胞膜上脫落,可在血液和尿液中穩定存在,且其表達水平與血糖水平顯著相關[13]。已有研究[16]顯示,gCD59作為糖尿病的一種新型生物學標志物,可精準診斷2型糖尿病,其敏感性為93%,特異性為100%,曲線下面積(AUC)為0.98,并顯示出對糖尿病治療2周的快速反應,這種對治療的快速反應尤為重要。另有研究[17]表明,gCD59可與膜結合蛋白(MCP)、衰變加速因子(DAF)共同在妊娠早期和中期提供補體調節活性,且妊娠前3個月的胚胎外組織中可檢測到gCD59的作用。

2 gCD59與標準GDM診斷

妊娠期高血糖(HIP)分為GDM、妊娠期顯性糖尿病(OGDM)和糖尿病合并妊娠(PGDM)[18]。國際糖尿病與妊娠關系研究學會(IADPSG)與世界衛生組織(WHO)建議,在此分類基礎上將GDM根據孕周不同進一步分為孕早期GDM和標準GDM。標準GDM是指妊娠24～28周OGTT結果顯示,空腹血糖5.1～6.9 mmol/L,負荷后1 h血糖≥10.0 mmol/L,負荷后2 h血糖8.5～11.0 mmol/L,任何1項血糖指標值達到或超過上述界值則診斷為GDM[19-21]。對于GDM的早期診斷,目前國內外指南尚無統一標準。中國2017年糖尿病防治指南提出,孕期任何時間行OGTT符合GDM標準即可診斷孕早期GDM[22]。IADPSG[23]于2010年指出妊娠24周前空腹血糖5.1～6.9 mmol/L即可診斷早期GDM,該法操作簡便,且國內外多數指南均未推薦在孕早期對非高危孕婦進行OGTT篩查,因此該標準在臨床上應用更為廣泛。

一項病例對照研究[24]探討了gCD59對GDM的診斷價值,該研究共納入1 000名使用兩步法診斷GDM的孕婦,500名口服葡萄糖負荷試驗(GCT)陰性孕婦為對照組,另500名GCT陽性孕婦接受3 h OGTT,其中127名孕婦被診斷為GDM,結果顯示GCT陽性孕婦gCD59水平比GCT陰性孕婦高8.5倍,而GDM孕婦gCD59水平比對照組高10倍,gCD59診斷GDM的校正后AUC為0.92(95%CI:0.77～0.91),提示gCD59可作為診斷GDM的有效生物學標志物。

為了分析gCD59在一步法GDM篩查中的應用價值,BOGDANET D等[25]開展了一項前瞻性隊列研究,該研究納入2 037名受試者,采用IADPSG推薦的一步篩查法,結果顯示GDM女性的gCD59水平為2.6 標準肽單位(SPU),顯著高于非GDM女性的2.39 SPU,AUC為0.65(95%CI:0.58～0.71),進一步探討OGTT總體結果和單個值結果預測GDM的能力發現,其與單個OGTT值的預測值相似,這使得gCD59未來的臨床應用變得更加簡便。該研究與GHOSH P等[24]的研究相比,采樣時間(24～28周)相同,但診斷標準不同。GHOSH P等[24]使用兩步法意味著納入更多高危GDM孕婦,且納入了一部分會增加GDM風險的多胎妊娠孕婦,而隊列研究[25]納入的為非糖尿病普通人群,且排除了多胎妊娠者,這也是一步法的AUC(0.65)相比兩步法(0.92)較小的原因。該研究對不同體質量指數(BMI)孕婦進一步行亞組分析發現,gCD59對高BMI孕婦具有更高的預測價值,不同BMI分層中,BMI越高,AUC越大,其中BMI 35～<40 kg/m2(AUC為0.84,95%CI:0.69～0.98)和BMI≥40 kg/m2(AUC為0.96,95%CI:0.86～0.99)的AUC較大,提示gCD59在肥胖人群中可能具有更高的預測價值。

3 gCD59與早期GDM診斷

目前,大多數國際指南建議對高危妊娠婦女進行產前檢查,孕早期篩查可使27%～66%的孕早期糖尿病被發現,且越來越多的證據[26-28]表明此類孕婦屬于高危妊娠人群,會增加不良妊娠結局的發生風險。研究[29-31]表明,孕24周后確診GDM的孕婦接受控制血糖、體質量干預在控制胎兒出生體質量方面的效果可能并不明顯,尤其是BMI較高的孕婦。值得注意的是,孕期正常或理想葡萄糖水平的定義以及由此推斷的孕早期(妊娠24周前)糖尿病血糖閾值目前尚不確定,且仍無足夠證據表明當前常用的篩查測試可在妊娠24周前準確檢測GDM,但早期篩查和預防措施可能會為母嬰提供更多的干預機會,從而盡可能地避免不良結局的發生[32-34]。

一項回顧性研究[35]共納入770名受試者(包括486名糖耐量正常的女性、207名于妊娠20周診斷GDM的患者和77名于妊娠24～28周診斷GDM的患者),探究gCD59診斷早期GDM的準確性以及gCD59與大于胎齡兒(LGA)及其他不良妊娠結局的關系,結果表明,妊娠20周診斷GDM的患者gCD59水平為(3.9±1.1)SPU顯著高于非GDM女性的(2.7±0.7)SPU,校正后AUC為0.86(95%CI:0.83～0.90),提示gCD59在妊娠早期與血糖水平相關,并且是預測GDM的良好生物學標志物。

一項前瞻性隊列研究[36]探討了妊娠早期(妊娠20周前)gCD59水平預測GDM的價值,結果顯示2組gCD59水平無顯著差異(3.6 SPU 與3.7 SPU),總體AUC為0.63,而gCD59通過單純空腹血糖診斷GDM的AUC為0.71,提示gCD59是基于空腹血糖升高預測GDM的良好生物學標志物。目前,針對早期GDM的研究存在納入人群標準不一以及早期GDM診斷標準不統一等局限性,因此,gCD59能否作為妊娠早期的生物學標志物仍需要進一步探究。

4 gCD59與不良妊娠結局

GDM與多種不良妊娠結局相關,其中新生兒低血糖和LGA是最常見的不良結局。一項關于早期妊娠糖尿病與新生兒低血糖的多中心隨機對照研究[37]納入399名BMI>29 kg/m2的孕婦,通過方差分析方法證實了gCD59水平與新生兒低血糖患病率呈正相關。高血糖狀態下,母體的葡萄糖能通過胎盤轉運至胎兒,進而引起胎兒高胰島素血癥,分娩后,由于母體-胎兒葡萄糖轉運停止,高胰島素水平會引起新生兒低血糖[38]。也有研究[39]認為,對于GDM患者而言,gCD59功能下調增加了補體激活和補體介導的損傷,導致胎盤功能障礙,胎兒生長受限,兒茶酚胺反應性增加,孕婦產前胰島素分泌減少,產后胰島素代償性增加,從而導致新生兒低血糖。

一項關于gCD59與LGA的研究[35]結果顯示,孕婦gCD59水平每增加1個單位,分娩LGA的概率增加36%(RR=1.4,95%CI:1.1～1.8,P=0.016)。GHOSHP等[24]研究發現,僅22%的LGA是被診斷為GDM的受試者所生,大部分LGA則是由糖耐量介于 “正常”與“異常”之間的孕婦所生,其gCD59中位數水平比葡萄糖耐量正常組高7倍,這可能意味著GDM治療可改善妊娠結局。總之,gCD59在預測GDM主要不良妊娠結局方面顯示出良好的潛力,但未來還需進一步研究其在預測其他不良妊娠結局中的價值。

5 小結與展望

隨著肥胖率的升高、平均生育年齡的增大以及生育政策的調整,近年來GDM患病率呈顯著升高趨勢,可引發產婦及其子代多種不良結局,其中子代遠期代謝性疾病發生風險增高也是中國成年期代謝性疾病發病率逐年增高的可能原因之一。早期診斷和良好的血糖控制可顯著改善GDM患者的妊娠結局,精準診斷GDM對降低中國成年期代謝性疾病的發生率具有深遠意義。gCD59作為一種可在血液中穩定存在的糖基化蛋白,具有測試簡便、可重復性佳等優點,且已開發出可穩定使用的試劑盒,在GDM的早期診斷、標準診斷及不良妊娠結局預測等方面均顯示出良好的應用價值,為GDM的精準診斷提供了一種極具潛力的方法。未來,研究人員仍需探尋更多高質量的臨床證據進一步明確gCD59的診斷價值,從而指導GDM的規范化診療。