臨床表現為周圍神經病變的神經元核內包涵體病1例

陳艷紅,解洪榮,陳麗芳,張小梅,邊文菲,陳麗

神經元核內包涵體病(NIID)是一種緩慢進展的罕見神經系統退行性疾病[1-2],起病形式多樣,臨床異質性高,誤診率高。以周圍神經病變為主要表型的NIID臨床罕見,現報道1例以進行性雙下肢無力伴肌肉萎縮等周圍神經病變為主要臨床表現的NIID患者如下。

1 病例患者,男性,34歲,因“進行性雙下肢無力兩年余”于2022年8月10日入院。患者2020年5月開始無明顯誘因出現雙下肢無力,可獨立行走,但行走后癥狀加重,休息后能稍緩解。2020年7月至外院就診,完善脊柱全長+頭顱MRI平掃示C2-3、C3-4、C4-5、L4-5向后輕度突出,頭顱未見明顯異常;EMG示上下肢周圍神經受損(運動+感覺,軸索損害伴脫髓鞘),考慮為周圍神經病。予抗氧化(艾地苯醌片)、營養神經(甲鈷胺分散片、維生素B1片、左卡尼汀口服液)等對癥支持治療后,癥狀無明顯好轉,出院?；颊唠p下肢無力進行性加重,短距離行走后即需休息,爬梯困難,不能完成蹲起動作,為進一步診治來我院就診,擬診“肌無力”收住入院。病程中患者無眼瞼下垂、視物模糊、視物成雙,無咀嚼、吞咽困難,無飲水嗆咳,無呼吸費力,無頭暈頭痛,無肢體麻木、抽搐,無惡心嘔吐,無畏寒發熱,無寒戰,無胸悶胸痛,無心悸氣促,無腹痛腹瀉。患者既往健康,無不良嗜好,否認家族遺傳病史。入院查體:四肢肌張力正常,雙下肢肌力Ⅳ-級,余肢體肌力Ⅴ級,雙上肢可見骨間肌、小魚際肌萎縮,雙下肢腓腸肌萎縮,四肢針刺覺對稱存在,深感覺存在,雙上肢腱反射(+),雙下肢腱反射未引出,雙側Babinski征(-)。雙側指鼻試驗(-),雙側跟-膝-脛試驗(-),閉目難立征(-),直線行走試驗(-)。余未見明顯異常。輔助檢查:肌酸激酶1252 U/L;尿隱血();血清抗神經節苷脂抗體、血尿M蛋白、血IgG4和血管內皮生長因子均無異常;腰穿CSF檢查未見異常。MMSE(30分)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分(28分)正常。EMG示上下肢周圍神經受損(運動+感覺,軸索損害伴脫髓鞘)。體感誘發電位未見明顯異常。胸部CT示右上肺繼發性肺結核(部分纖維化、鈣化),右上肺尖段胸膜下局限性氣腫;腹部彩超提示脂肪肝、右肝囊腫、膽囊息肉樣病變、膽囊炎、右腎囊腫。頭顱增強掃描+腦組織波譜分析未見明顯異常信號及病變。皮膚病理活檢(左踝上10 cm皮膚)示小汗腺細胞、成纖維細胞、脂肪細胞可見核內包涵體,免疫組化示P62(核內+),ubiquitin(核內+)。全外顯-單人基因檢測未檢測到與臨床表現相關的致病突變。NOTCH2NLC基因動態突變檢測(金域檢驗)示GGC重復數超過45次,超過正常范圍。入院后予以甲鈷胺、維生素B1片營養神經等治療,患者雙下肢無力癥狀無改善。

2 討論NIID屬罕見病,其特征性病理表現為神經系統及內臟器官中廣泛分布的核內嗜酸性包涵體[3],于1968年首次報道[4]。長久以來,NIID的診斷主要依賴于尸檢。2011年Sone等[5]首次在NIID患者皮膚脂肪細胞、成纖維細胞、汗腺細胞中發現包涵體,使得該病可以在患者生前得以確診。至此,NIID病例報道數量倍速增長。2019年相關研究[6-7]發現,NIID患者存在NOTCH2NLC的3’UTR區的GGC擴展突變,使遺傳診斷成為可能。

NIID可表現為椎體系和椎體外系癥狀、小腦性共濟失調、癡呆、癇性發作、周圍神經病變以及自主神經功能障礙[8]。根據起病年齡可分為嬰兒型、青少年型和成人型3種。散發型成人NIID發病年齡通常在51～76歲,大部分以癡呆起病且為主要核心癥狀(94.7%的患者有癡呆癥狀),自主神經癥狀(瞳孔縮小、尿失禁、惡心嘔吐、暈厥)常見,部分可出現肌無力(27%)和感覺癥狀(28.6%)[9]。本例患者慢性起病,進展性病程,臨床主要表現為肢體無力等周圍神經癥狀,這與Nakano等[10]報道的成人型NIID初始癥狀或核心癥狀不符。本例患者臨床表現為慢性進展性四肢無力,癥狀、體格檢查和神經電生理均提示周圍神經受累,首先考慮周圍神經病。結合患者攜帶NOTCH2LC的GGC重復序列擴展突變(>45)和皮膚活檢核內包涵體陽性,考慮診斷NIID。頭顱MRI DWI序列上的皮髓質交界處高信號及T2WI和Flair序列腦白質病變被認為是NIID的特征性影像[11],但有些NIID患者早期并不會出現該特征性影像學表現[12]。本例頭顱MRI未見明顯異常,提示頭顱MRI平掃陰性不能作為NIID的排除標準。本例NOTCH2LC基因動態突變檢測提示GGC重復數超過45次,超過正常范圍,與2019年唐北沙教授團隊[6]通過長讀長測序揭示的NIID致病機制與NOTCH2NLC基因中GGC異常重復擴增相關相符。本例提示,在周圍神經病診斷考慮遺傳性因素時需注意,當經過遺傳性周圍神經病panel測序或全外顯子測序后,仍未找到相關致病基因時,需積極尋找其他證據,應將NIID等遺傳綜合征納入考慮,并將皮膚活檢檢測核內嗜酸性透明包涵體和檢測NOTCH2NLC的3’UTR區的GGC重復序列結合起來,以及時準確診斷NIID[13]。

作者貢獻說明陳艷紅負責病例資料收集,撰寫、修改文章;解洪榮指導文章修改;陳麗芳進行影像資料的收集,文章修改;張小梅、邊文菲、陳麗進行文章修改