帕金森病伴抑郁的治療研究進展

祁國賢,劉智斌,馬雪,蘇佳琦,代林峰,劉凡

帕金森病(PD)是一種好發于中老年人的進行性神經退行性疾病,表現為運動遲緩、震顫、強直和姿勢不穩等運動癥狀和便秘、睡眠障礙、認知障礙、嗅覺減退、抑郁、焦慮等非運動癥狀[1-2]。近年來,PD伴抑郁的患病人數顯著增長[3],其患病率為22%～91%[4],不僅降低了患者及其照護者的生活質量,而且給其家庭經濟帶來沉重的負擔。研究[5]表明,約20%的患者在PD診斷的第一年發展為抑郁癥,這種抑郁主要是由PD運動癥狀帶來的。然而在某些情況下,Seritan等[6]研究發現,抑郁癥狀的平均發作時間比PD診斷的平均年齡早17.6年,這意味著抑郁不僅是與運動癥狀作斗爭的結果,而且在疾病進展中也起一定作用。由于PD患者的抑郁癥狀與軀體癥狀重疊,加之缺乏系統篩查,識別有一定難度,這就使PD患者抑郁癥狀的診斷往往不足,進而可能導致治療缺陷[7]。因此,為了優化PD伴抑郁患者的整體生活質量,本文將對PD伴抑郁的治療進行綜述,從而為臨床治療PD伴抑郁患者提供有價值的參考。

1 藥物治療

1.1 多巴胺受體激動劑 普拉克索作為多巴胺受體激動劑的首選藥物,可改善PD患者的運動及非運動癥狀,具有潛在抗抑郁療效。一般來說,口服普拉克索吸收較快,半衰期較長,不僅可以改善抑郁癥狀,還有助于提高睡眠質量。有證據[8]表明,80%的PD伴抑郁癥狀改善取決于普拉克索的直接抗抑郁作用。研究[9]表明,普拉克索可以保護神經細胞免受1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)誘導的細胞凋亡,抑制黑質細胞的損傷,進而減少長期使用左旋多巴引起的不良反應。此外,一些對照研究以及Meta分析[10]為多巴胺受體激動劑的抗抑郁作用提供了證據支持,但長期服用可能導致譫妄、躁動不安、情緒障礙和認知功能障礙等神經功能并發癥,因此PD伴抑郁患者應根據病程及相應的合并癥狀決定普拉克索的治療劑量并做相應觀察。

1.2 抗抑郁藥物

1.2.1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs) SSRIs包括西酞普蘭、帕羅西汀和舍曲林等,主要通過突觸前膜控制5-羥色胺的再攝取,升高5-羥色胺濃度,從而有效控制患者的抑郁癥狀[11]。SSRIs對單純型抑郁和PD伴抑郁均有不錯的療效。SSRIs安全性較高,易于耐受,所以是最常用的抗抑郁藥。有隨機對照試驗[12-13]采用SSRIs藥物(西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀)治療55例PD伴抑郁患者,結果顯示,PD伴抑郁患者的標準化抑郁評分較治療前有所改善,少數患者的抑郁癥狀完全緩解。陳新潮[14]采用帕羅西汀治療60例PD伴抑郁患者,8周后觀察組的PD統一評分量表(UPDRS)評分、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分均低于對照組,提示帕羅西汀能有效緩解PD患者的癥狀和抑郁情緒,且未出現嚴重不良反應,安全性高,值得臨床推廣應用。

1.2.2 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs) SNRIs包括度洛西汀和文拉法辛等,其在治療心理健康和軀體疼痛等方面具有良好的安全性、耐受性和實用性,現已被公認為一種較新的抗抑郁藥,可以改善PD患者的抑郁癥狀[15]。SNRIs通過選擇性雙重抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取,減少傷害性感受通路信號上傳,在發揮鎮痛作用的同時增強多巴胺遞質的傳遞。一項小型開放性試驗[16]發現,度洛西汀不僅可以改善PD的運動癥狀,還能降低貝克抑郁量表(BDI)評分,提示度洛西汀對于改善PD患者的抑郁癥狀具有顯著的效果。

1.2.3 三環類抗抑郁藥(TCAs) TCAs包括地昔帕明和去甲替林等,是治療PD伴抑郁最常見的藥物之一。TCAs能同時抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取,從而提高突觸間隙內的多巴胺濃度[17]。一項隨機對照試驗[18]發現,與安慰劑相比,地昔帕明和去甲替林的聯合具有很強的抗抑郁作用。因TCAs特殊的藥理特性,其在減輕患者臨床癥狀的同時,可能會出現某些不良反應[15],因此使用時應嚴格控制劑量,應以最低有效劑量開始,逐漸增加以達到預期效果。

1.2.4 單胺氧化酶抑制劑(MAO) MAO包括雷沙吉蘭、司來吉蘭和沙芬酰胺等,其中司來吉蘭和雷沙吉蘭是不可逆的B型MAO(MAO-BIs),而沙芬酰胺是可逆的MAO-BI。臨床上也在研究選擇性MAO抑制劑在抑郁癥和神經退行性疾病中的潛在應用[19]。雷沙吉蘭除了對PD早期和晚期的運動癥狀具有良好的治療效果外,還對患者的抑郁癥狀有顯著療效[20];司來吉蘭給藥劑量大于10 mg/d的情況下會失去對MAO-B的選擇性,同時也會對單胺氧化酶A產生抑制作用,進而起到抗抑郁的效果[21]。此外,有研究[22]證實了100 mg沙芬酰胺對抑郁癥狀的改善作用。

2 非藥物治療

2.1 認知行為療法(CBT) CBT為一線非藥物干預手段,是一種新興的以問題為中心的心理療法[23]。自40多年前引入以來,CBT已在全世界廣泛應用,且已被證明是一種有效改善PD伴抑郁癥狀的治療方法[24-25]。一項隨機對照試驗[26]對72例PD伴抑郁的患者分別給予CBT和常規治療,通過觀察HAMD評分和生活質量評分發現,CBT治療組的評分均優于常規治療組,說明CBT是一種針對PD伴抑郁患者的有效干預措施。因此,在PD患者的臨床護理中,應該鼓勵PD患者積極接受CBT干預,通過對患者日常行為的訓練,穩定患者自主神經系統,轉移患者的注意力,有效改善患者的抑郁情緒,進而提高治療效果。

2.2 身心鍛煉療法 身心鍛煉包括太極拳、八段錦和音樂療法等,其對PD患者的運動功能、抑郁癥狀和生活質量均有顯著改善,可作為PD患者臨床干預的有效方法[27]。作為一種低成本、易于操作且中等強度的有氧運動,身心鍛煉可以對患者心理產生積極的影響,從而改善其抑郁癥狀,提高生活質量[28]。研究[29]發現,身心鍛煉可以通過保護大腦的海馬體積以及減少糖皮質激素受體再生海馬神經元來緩解PD患者的抑郁癥狀。王建忠等[30]在常規藥物的基礎上配合太極拳治療80例PD伴抑郁患者發現,治療總有效率為77.5%,明顯高于對照組的60%,并且治療后HAMD評分也明顯優于對照組,說明太極拳對PD患者的治療具有積極意義,不僅能夠改善患者的運動癥狀,同時也可減輕患者的抑郁癥狀,值得臨床推廣使用。李翠景等[31]分別采用八段錦和單純藥物對66例PD合并輕中度抑郁患者進行干預治療1個月后,觀察組HAMD及日常生活能力評定指數(Barthel指數)顯著低于對照組,表明八段錦可以改善患者抑郁的狀態。此外,音樂療法[32]也可以顯著改善PD患者的抑郁癥狀,且療法簡單、經濟,同時有較好的依從性,容易被患者接受。

2.3 重復經顱磁刺激(rTMS) rTMS是一種無痛、無創、非侵入性神經調節的腦刺激方法,通過刺激大腦的某些區域來治療神經系統疾病和精神疾病。rTMS分為低頻和高頻,其中低頻rTMS(≤1 Hz)主要通過降低皮質神經興奮性起作用,而高頻rTMS(>1 Hz)則通過增強皮質神經活動起作用[33]。研究[34]表明,前額葉皮質(DLPFC)是rTMS治療抑郁癥的主要靶標,對左側DLPFC刺激可以改善PD患者的抑郁癥狀。此外,有研究[35]證實,高頻rTMS對PD患者抑郁癥狀的療效優于低頻rTMS,而高頻與低頻rTMS改善PD患者運動癥狀的療效相似。在臨床上可根據PD患者不同的臨床癥狀,選擇個體化的rTMS治療參數。

2.4 深部腦刺激(DBS) DBS在特定大腦區域植入多接觸電極,通過脈沖發生器刺激大腦深部的神經核,使大腦皮質-基底神經節環阻斷異常信號,進而改善患者的臨床癥狀,是目前治療PD較成熟的一種手術療法[36]。其中丘腦下核(STN)和蒼白球內側(GPi)是PD進展過程中兩個最活躍的區域,通常被用作DBS的靶標[37]。研究[38]指出,PD伴抑郁的產生與邊緣系統、腹內側前額葉皮質和背外側前額葉皮質有關,在選用STN-DBS治療之后,患者的BDI評分顯著下降,說明PD患者的抑郁癥狀明顯緩解。一項網狀Meta分析[39]將1241例PD患者服用STN-DBS聯合抗PD藥物、GPi-DBS聯合抗PD藥物、單純抗PD藥物治療對抑郁的影響進行比較,并利用累積排序曲線下面積值就不同干預措施改善作用進行優劣排序發現,STN-DBS聯合抗PD藥物的療效優于單用抗PD藥物治療,而GPi-DBS對PD患者的抑郁癥狀改善效果優于STN-DBS。

2.5 經顱直流電刺激(tDCS) tDCS作為非侵入性的神經調控技術,通過閾下刺激激活神經元細胞,將微弱、穩定的直流電流作用于大腦表面,從而調節腦血流量、大腦局部興奮性及突觸微環境,且這種調節作用可以持續較長一段時間。最近有研究[40]發現,tDCS在PD患者的非運動癥狀中顯示出潛在的治療效果。有研究[41]對21例PD患者的左右前額葉和運動區同時進行雙側陽極tDCS刺激10次(每次20 min,每周5次),治療后老年抑郁量表評分顯著下降,表明雙側陽極tDCS刺激在PD患者的抑郁水平改善方面顯示出良好的治療效果,同時改善了PD患者的生活質量。此外,一項研究[42]對25例PD患者給予左右前額葉和運動區雙側陽極tDCS刺激后發現,雙側陽極tDCS是一種安全的刺激方案,它可以有效影響PD患者的抑郁感知水平、褪黑激素血清水平、睡眠功能。

2.6 電休克療法(ECT) ECT具有穩定多巴胺能系統的能力,可以顯著改善PD患者的抑郁和運動癥狀[43]。有研究[44]報道,重復ECT可以降低突觸后多巴胺受體的濃度,對中腦邊緣多巴胺通路中多巴胺受體起到調節作用,有助于改善PD患者的抑郁癥狀。此外,如果PD患者有運動和神經精神癥狀,但不耐受精神藥物的治療,ECT是一種安全有效的選擇。

3 小結與展望

隨著醫療水平的發展,PD伴抑郁的藥物及非藥物治療手段已日益豐富,為臨床治療提供多種新選擇。PD伴抑郁的發病機制較為復雜,藥物治療有不良反應,而非藥物治療具體應用方法不夠完善、療效不突出,故臨床上迫切需要更深入的研究。PD患者抑郁的發生機制、有效治療手段仍有待進一步的研究,不少治療手段依然存在爭議,如何選擇客觀、科學、有效的治療方案,需要因人而異,因癥而異。未來,綜合療法應該是PD伴抑郁患者的最佳治療手段,即在藥物治療的基礎上輔以其他療法,形成醫院-家庭合作型的個體化治療方案。

作者貢獻說明祁國賢負責文獻資料收集、撰寫、修改文章;劉智斌提出選題、指導文章修改;馬雪指導文章修改、提供研究經費;蘇佳琦、代林峰、劉凡負責文章修改