主觀認知下降的相關因素及其與Alzheimer’s病進展的關系

徐敏,徐珊

主觀認知下降(SCD)指個體自我感覺與之前正常狀態相比,認知功能持續下降,但標準神經心理測試在正常范圍內。目前認為,Alzheimer’s病(AD)臨床前期SCD發生在臨床前AD的晚期,此時腦內病理及結構化改變已存在,但認知功能尚處于代償階段。SCD可能是AD連續性疾病譜中最早可被觀察到的臨床表現。然而,影響SCD產生的因素眾多,如何簡便有效地識別AD臨床前期高風險SCD患者仍是目前的重點和難點。本文就該階段相關定義、臨床特征、相關影響因素及其與AD進展的關系進行總結分析,擬為早期識別AD高危人群提供依據。

1 SCD的定義及SCD疊加標準

1982年SCD概念被首次提出,隨后陸續出現眾多相似術語,直到2014年主觀認知下降倡議(SCD-I)工作組正式確定SCD這一術語并制定了相關研究框架[1]。其中,SCD的標準定義主要包括兩方面:(1)與先前正常認知狀態相比,自我感知認知能力的持續下降,且與急性事件無關;(2)調整年齡、性別和教育水平后,標準化認知測試表現正常。排除標準:(1)輕度認知障礙(MCI)、AD前驅癥狀和癡呆;(2)由精神疾病或神經疾病(AD除外)、內科疾病、藥物或物質濫用引起。

近年,SCD-I工作組在2014年提出的SCD疊加基礎上進行了修改補充,最新的SCD疊加標準[2]包括:(1)記憶下降主訴,與其他認知域水平無關;(2)發病時間在最近5年內;(3)發病年齡≥60歲;(4)存在SCD的相關擔憂;(5)長期持續的SCD(相對于零星場合或有限時間內的SCD);(6)尋求醫療幫助;(7)知情者證實患者有記憶力下降。合并上述條件的SCD患者是AD臨床前期SCD的可能性更大,即未來認知障礙進展的可能性更大。

2 SCD的量表評估

SCD在老年人中較為普遍。研究[3-4]顯示,在認知功能未受損的社區老年人中,SCD的患病率為17%～56%。不同研究中SCD患病率差異較大,主要是SCD評估策略、篩選標準、陽性閾值及研究對象人口統計學特點不同所導致。SCD是個人對自身認知水平的主觀體驗,此階段尚缺乏標準神經心理量表能夠檢測出的客觀認知損害。對此,學者們提出了幾種SCD自評量表。Gifford等[5]依據項目反應理論和計算機自適應測試模型證實了SCD篩查的9個可信條目(SCD-Q9),能夠可靠地識別MCI和SCD。Rabin等[6]通過系統比較SCD-I工作組在研究中使用的認知自我報告測量方法,最終篩選出10個自我報告SCD頻率最高的篩查條目。日常認知量表(Ecog)是一份由多個子量表組成的問卷,包括對總體和多個認知域(記憶、語言、語義、視空間和執行)功能的評估。既往研究[7]表明,Ecog具有良好的心理測量學特性,其自我報告版本已在部分國外研究中用于SCD的衡量。此外,認知變化指數、記憶主訴問卷等在篩查SCD患者方面也有一定作用。目前,仍缺乏統一的SCD篩查量表,適合中國人群的SCD評定量表還需在未來進一步探索制定。

3 SCD的生物標志物

AD的病理生理改變早在臨床癥狀出現前數年至數十年出現,生物標志物有助于AD臨床早期的疾病預測。生物標志物在2007年首次被引入AD診斷,目前常用的主要有兩類——CSF和影像學生物標志物。

3.1 CSF生物標志物 AD的CSF改變先于影像學出現,主要包括β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積相關的生物標志物[8-9](如Aβ42)及tau相關生物標志物(如T-tau、P-tau蛋白)。目前認為,Aβ蛋白代謝失衡、沉積形成老年斑及tau蛋白過度磷酸化并形成神經元纖維纏結是誘發AD的重要因素。而在部分SCD患者的CSF中能觀察到與AD相似的病理改變。記憶門診來源的研究[10]將患者進行SCD、MCI和AD分組后發現,認知障礙越嚴重的患者,其CSF Aβ42水平越低,而T-tau和P-tau水平則越高。一項多中心研究[11]表明,與健康對照組相比,SCD組的Aβ42濃度及Aβ42/tau顯著降低,且SCD定量評分與更低的Aβ42濃度及Aβ42/tau相關。最近基于人群的橫斷面研究[12]有相似的結果,在校正協變量后,SCD嚴重程度與CSF Aβ42呈顯著負相關,與CSF T-tau/Aβ42和P-tau/Aβ42呈顯著正相關,未發現SCD與T-tau、P-tau之間的相關性。然而,之前的一項回顧性研究[13]表明,僅依靠上述CSF病理指標似乎無法準確區分健康對照組和SCD患者,但其在預測SCD患者認知能力隨時間進一步下降方面,具有一定的實用性。德國一項前瞻性研究[14]顯示,在平均隨訪3年后,22%和12%的SCD患者進展為MCI和AD,基線CSF Aβ聯合tau蛋白是SCD臨床進展的最強預測因子。另一項對149例MCI或SCD患者的觀察性隊列研究[15]顯示,72.4%的CSF Aβ42/P-tau比值異常者(83%的MCI和27%的SCD)在5年中進展為癡呆,而在比值正常受試者中僅為18.7%,表明異常的CSF比值是AD癡呆風險的有力指標。綜上,盡管Aβ和tau標志物難以完全準確區分SCD和正常老化個體,但具有AD生物標志物證據的SCD仍提示未來進展的可能性更大,尤其同時表現出認知能力隨時間下降時。

3.2 影像學生物標志物 SCD影像學標志物的檢測主要依賴于MRI和PET技術。

結構MRI(sMRI)通過測量大腦皮質各區域體積和厚度反映其形態學改變。相關研究[16-17]表明,與健康對照組相比,SCD患者的海馬CA1區和膽堿能基底前腦核(chBFN)的體積顯著減少。同時,SCD患者皮質萎縮變薄,尤其是顳葉的皮質變薄與更快的記憶衰退和更高的疾病進展風險有關[18]。一項回顧性研究[19]發現,穩定型SCD患者表現為雙側額頂顳區彌漫性皮質萎縮,而認知障礙進展型SCD患者主要為AD易感區域,即下頂葉、中顳葉及下顳葉的皮質萎縮。

DTI能有效觀察到神經退行性疾病患者白質纖維束的微觀結構改變,反映出軸突丟失、損傷或脫髓鞘等白質病理變化。對比健康對照組,SCD患者大腦中部分各向異性(FA)降低,徑向擴散率(RD)和平均擴散率(MD)顯著增加,主要分布在海馬體、內嗅皮質[20]和胼胝體、鉤狀束、扣帶回、上縱束等處,且DTI參數的變化量與較差的記憶水平顯著相關[21]。一項研究根據年齡、載脂蛋白E(ApoE)基因型、MMSE評分和詞語學習測驗的研究[22]將SCD患者分為高、低危兩組后發現,高危組的海馬、海馬旁回、緣上回和部分額顳葉FA更低,這說明高危組微結構破壞更多,高齡及遺傳風險因素可能會加速SCD進展。大腦結構連接體的拓撲測量是AD早期的敏感指標。Yan等[23]的研究表明,SCD患者中只有有限數量的周邊區域和非中樞區域之間的連接被破壞,而rich club節點之間的連接在SCD早期保持穩定,但隨著認知進一步下降出現與MCI和AD相關的rich club組織破壞。

功能MRI(fMRI)利用MRI造影測量神經元活動所引發的血液動力學改變評估神經元功能,是一種新興的非侵入性神經影像技術。Sun等[24]對SCD患者的靜息態fMRI和sMRI進行了聯合研究發現,健康對照與SCD患者灰質體積差異并不顯著,但SCD患者左側頂葉下葉和右側枕中回的腦自發活動低頻振幅(ALFF)更高,并與言語情景記憶得分相關。SCD受試者ALFF增加可能反映了AD臨床前階段功能缺陷的代償機制。在執行記憶任務時,SCD患者的部分默認網絡(DMN)活性可能代償性增強,如后扣帶回、前額葉。Verfaillie等[25]發現,SCD患者的DMN后部(主要為扣帶回后部皮質)和內側顳葉(MTL)記憶系統之間的連通性增加,二者之間較高的連通性與較低的即刻記憶評分相關,而大腦其他部分與MTL記憶系統之間的較高連通性與更佳的基線即刻記憶、注意力和整體認知水平相關。而另一項研究[26]發現,SCD患者的DMN和海馬之間的連通性較正常對照組降低,對此還需更多的研究結果證實。

18F-氟脫氧葡萄糖PET能夠量化異常的大腦葡萄糖代謝,間接反映顱神經元功能變化情況,是目前臨床常用的神經變性病輔助診斷方法。哈佛老齡化大腦研究[27]在SCD患者的頂顳葉皮質、楔前葉、海馬旁回等區域觀察到與AD相似的腦葡萄糖低代謝特征。Mosconi等[28]在中年認知正常參與者中發現,攜帶ApoEε4基因的SCD患者海馬旁回代謝率最低。同時,Scheef等[29]的隨訪研究證實,SCD組的縱向記憶下降與基線時右側楔前葉的糖代謝降低有關。淀粉樣蛋白PET示蹤劑的出現得以量化腦內的淀粉樣沉積。既往研究[30]發現,在AD疾病譜的進展過程中,淀粉樣蛋白沉積呈現出規律的區域層次分布,從顳葉和額葉內側區開始,并依次影響其余的新皮質聯合區、初級感覺運動區和MTL,最后影響紋狀體。而在SCD患者中也同樣觀察到了類似的空間分布模式[31],這表明淀粉樣蛋白水平在AD特異性區域的增加可能與SCD有關。最近的幾項縱向研究發現,在淀粉樣蛋白陽性的人群中,SCD嚴重程度隨著時間增加的更快[32],主觀性記憶主訴較多的受試者MCI或AD進展率更高[33],且SCD患者基線時淀粉樣蛋白聚集程度越高,整體及不同亞認知域認知水平的下降速度則越快[32,34]。到目前為止,對SCD患者進行的tau PET研究較為有限,之前的一項研究[35]使用Tauvid PET掃描SCD受試者并發現,SCD與額葉tau水平升高相關。

綜上,SCD患者伴皮質萎縮變薄(尤其是顳葉皮質萎縮)及海馬體、內嗅皮質等AD相關白質區DTI參數變化(MD、RD增加、FA降低等)可能與未來SCD進展有關。另外,AD相關腦區低代謝及淀粉樣蛋白水平在AD特異性區域的增加可能是早期預測SCD認知障礙進展的潛在功能性生物標志物。大腦的結構拓撲屬性研究和fMRI相關研究在未來AD早期識別方面具有重要價值。

4 SCD進展的相關影響因素

SCD與MCI及AD風險增加相關,識別SCD進展的相關因素有助于早期識別高危人群。下面簡單總結了除SCD疊加標準以外的可能與SCD進展相關的因素,以便臨床上早期預測SCD預后。

社會人口學因素是SCD患者最直觀的信息,因此要重視人口學因素對SCD的作用。高齡是SCD進展的危險因素,對SCD患者的觀察性研究[36]發現,在平均隨訪44個月后,有24%的患者出現認知功能下降,生存分析表明高齡是SCD進展的有力預測因素。SCD和隨后癡呆癥之間的性別特異性關聯在現有研究結論不一致。一項隨訪15年的縱向研究[37]表明,女性SCD使患癡呆癥的風險增加了約一倍,而男性SCD與癡呆風險無關。另一項研究[38]也發現了類似結果。然而,一項研究對象為男性的多中心隊列研究[39]發現,基線SCD患者的癡呆風險亦增加了約5倍。同時,教育程度對SCD進展作用的現有研究結果也不一致。在威爾士認知功能和老齡化研究[40]中,認知儲備減弱了SCD進展為癡呆癥的相關風險。然而,鹿特丹前瞻性隊列研究[41]表明,在沒有客觀認知障礙的受過高等教育的SCD者中患AD的風險最高,并認為這與高教育者對自身認知狀態的掌握更準確有關。可見,SCD進展風險的性別差異及教育程度的作用還需大規模隊列研究證實。

攜帶ApoEε4等位基因是SCD的遺傳危險因素。除Aβ依賴途徑外,這可能還與ApoE ε4傳遞維持突觸完整性所必需的膽固醇及脂質的功能較弱、促進促炎癥反應、抑制線粒體功能等因素有關。其他基因型對SCD進展作用的研究目前相對較少。Mazzeo等[42]發現,平均7年的隨訪后,SCD患者中攜帶KIBRAT等位基因者在行為記憶測試中表現出更嚴重的惡化,但由于人群規模有限,結果還待進一步驗證。

抑郁情緒與SCD的進展有關。最近有研究[43]顯示,抑郁癥狀、近期抑郁障礙和SCD獨立增加癡呆發病率,同時患有SCD和抑郁癥的受試者患癡呆癥的風險高于單獨患有抑郁癥或SCD的患者。另外,較少的社會支持可能是SCD進展的危險因素,但缺乏相關縱向研究證實。一項中國北京老年居民的橫斷面研究[4]顯示,低社會支持與遺忘型MCI風險增加2.09倍相關。缺乏支持性社會關系可能會促進消極心理情緒及有害健康的行為,從而加速認知障礙的發生。

5 總結和展望

SCD是AD的潛在危險人群,早期識別認知障礙進展性的AD臨床前期SCD對于AD的早期治療干預有重要意義。目前,SCD-I工作組已提出數條SCD疊加標準,在此基礎上結合生物標志物檢測有助于對AD臨床前期SCD的識別,同時,高齡、攜帶ApoEε4等位基因、抑郁癥狀及少社會支持可能是促進SCD進展的因素。未來,需盡快研發適合中國人群的主觀認知評估量表、標準化SCD的診斷流程。對于AD臨床前期SCD的生物標志物特征及SCD進展相關的因素仍需大樣本、多中心、長時間的縱向研究來進一步驗證拓展。

作者貢獻說明徐敏提出選題,資料檢索收集,文章撰寫、修改;徐珊資料檢索收集、部分文章撰寫、修改