肝豆靈片對痰瘀互結型Wilson病肝硬化預后的影響*

黃曉峰 謝道俊 張 娟

安徽中醫藥大學第一附屬醫院 (安徽 合肥, 230038)

肝豆狀核變性又叫Wilson病(WD),是罕見的銅代謝障礙性疾病,肝臟癥狀常是WD的首發癥狀,幾乎所有的WD患者均伴發肝損害,如肝纖維化、肝硬化,有研究發現WD患者進展期肝纖維化占60%[1]。隨著銅沉積增多,患者肝臟損害也逐漸加重,一旦進入肝硬化失代償期極易引起肝性腦病、爆發性肝衰竭等嚴重并發癥,危及生命,降低患者生存率[2]。WD肝硬化患者由于血小板低、凝血功能異常,具有嚴重的出血傾向,青霉胺等驅銅藥物的使用會大大增加出血風險,這無疑會限制驅銅藥物的使用。多年的臨床實踐發現常規驅銅、保肝治療對WD肝硬化患者獲益有限。化痰祛瘀方(肝豆靈片)作為我院經典的院內制劑,在治療痰瘀互結型WD肝硬化方面發揮重要作用,早期有研究證實肝豆靈片可改善WD患者的凝血功能和肝纖維化指標,推遲肝硬化的發生,改善肝硬化預后,其內在機制可能與抑制炎癥反應有關[3]。為了提高WD肝硬化患者生存率,尋找更佳的治療方案,本課題收集WD肝硬化患者臨床資料,分析不同治療方案對WD肝硬化患者預后的影響,探討肝豆靈片治療WD肝硬化的臨床療效,為WD肝硬化的評估和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2020年4月至2021年4月在安徽省中醫院治療的WD肝硬化患者106例,其中男38例,女68例;年齡16～40歲,平均為(25.59±6.14)歲。對106例患者進行2年隨訪,截止到2023年4月,死亡21例(19.81%)。

1.2 診斷標準 WD診斷標準參考中華醫學會制定的《中國WD診治指南2022》[4];肝硬化診斷參考由中華醫學會肝病學分會2019年撰寫的《肝硬化診治指南》[5];痰瘀互結型辨證參照《WD中西醫結合診療指南2021》制定[6]。

1.3 納入及排除標準 納入標準:①確診WD;②符合肝硬化診斷;③符合痰瘀互結型證候診斷。排除標準:①年齡<16歲;②嚴重錐體外系癥狀影響相關檢查執行;③對治療藥物過敏者。

1.4 研究方法 ①按照是否服用肝豆靈片,將106例患者分為觀察者和對照組,兩組患者均進行二巰丙磺鈉或二巰丁二酸膠囊常規驅銅和谷胱甘肽保肝治療。觀察組在此基礎上加用院內制劑肝豆靈片(由大黃、黃連、黃芩、丹參、莪術、姜黃、穿心蓮等藥物組成,批號:皖藥制字Z20050071),1天3次,1次4～5片。從住院記錄中收集兩組患者的病程、性別、基礎疾病、脾臟切除、血紅蛋白(Hb)等資料,進行統計學分析。②對入組患者建立隨訪數據庫,共隨訪2年,平均每3個月對患者進行電話隨訪,詢問隨訪期間服藥情況及下次隨訪時間,患者死亡為隨訪終點。隨訪結束后計算兩組患者生存率,并按照Child-Pugh評分,將兩組患者分為不同亞組,探討各亞組生存期差異。③根據隨訪結果,將可能引起肝硬化的預后因素納入Cox回歸分析,尋找痰瘀互結型WD肝硬化預后的獨立危險因素。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。數據均進行正態性檢驗,計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,計數資料組間比較采用χ2檢驗。WD肝硬化患者生存期影響因素分析采用Cox回歸分析方法,并繪制生存曲線。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料 共納入106例痰瘀互結型WD肝硬化患者,觀察組56例,對照組50例。兩組患者基線資料差異無統計學意義,具有可比性。見表1。

表1 兩組WD肝硬化患者基線資料比較

2.2 兩組患者生存率比較及依據肝硬化嚴重程度分層評估 截止2023年4月,觀察組死亡6例,對照組死亡15例,觀察組生存率顯著高于對照組,差異有統計學意義(89.28%vs70.00%,χ2=6.184,P=0.013),運用Kaplan-Meier繪制兩組患者存在曲線,log-rank檢驗比較顯示兩組患者生存率差異(圖1A)。通過Child-Pugh分級評分,將兩組患者分為A、B和C級,觀察組A級38例,無死亡患者;對照組A級36例,死亡6例,兩組A級患者生存率差異有統計學意義(100.00%vs83.33%,χ2=6.892,P=0.009)(圖1B)。觀察組B級14例,死亡3例;對照組B級11例,死亡6例;兩組患者生存率差異有統計學意義(78.57%vs45.45%,χ2=4.169,P=0.041)(圖1C)。觀察組C級4例,死亡3例;對照組C級3例,死亡3例;兩組患者生存率差異無統計學意義(25.00%vs0.00%,χ2=0.875,P=0.350)(圖1D)。

圖1 兩組患者生存曲線

2.3 WD肝硬化預后影響因素分析 106例痰瘀互結型WD肝硬化患者經過系統治療后,定期隨訪2年,總體生存率為80.19%(85/106)。以患者生存時間為因變量,以影響肝硬化預后的因素作為自變量,運用單因素Cox回歸進行統計分析,結果影響WD肝硬化患者預后因素為病程、飲酒、脾切除、WBC、PLT、AST、Child-Pugh評分和肝豆靈片(P<0.05)。在上述分析基礎上進行多因素Cox分析,顯示病程、脾切除、Child-Pugh評分和肝豆靈片是影響痰瘀互結型WD肝硬化預后的獨立危險因素,其中肝豆靈片是患者預后的保護因素。見表2。

表2 WD肝硬化預后影響因素分析

3 討論

肝硬化是WD常見的臨床表現,是臨床治療的重點和難點,患者早期以疲乏、食欲減退、肝脾輕微腫大為主要表現,中晚期常伴發食管胃底靜脈曲張、腹水、皮膚黏膜出血等。既往研究表明,幾乎所有的WD患者都有肝臟病變,兒童期發病的WD患者多以肝硬化多見,治療不及時常引起肝性腦病、肝衰竭,危及生命[7]。對于WD肝硬化治療目前以保肝和驅銅為主,谷胱甘肽作為解毒類保肝藥,尤其適用于WD肝硬化,既往有研究證實谷胱甘肽可活化氧化應激因子,從而改善WD肝硬化癥狀[8]。巰基絡合劑的應用可減少肝內銅的沉積,改善肝硬化癥狀。但常規西藥治療往往不能給患者帶來最大獲益,中醫藥利用多靶點優勢,在WD肝硬化治療上發揮重要作用。本課題組前期研究總結出化痰祛瘀方、肝豆扶木顆粒等多種中醫方藥可顯著改善WD肝纖維化和肝硬化,提高臨床療效,改善患者生存質量[9,10]。本研究顯示肝豆靈片降低痰瘀互結型WD肝硬化患者2年死亡率達19.28%,顯著提高患者生存率,改善患者預后。

肝硬化預后的影響因素較多,有研究指出肥胖、大量飲酒等不良的生活習慣是肝硬化加重的重要原因[11]。唐露露等[12]指出病程、凝血功能、膽紅素水平及伴消化道出血是WD肝硬化預后的獨立危險因素。本課題研究得出飲酒、脾切除、白細胞水平、血小板水平、轉氨酶水平、Child-Pugh評分和服用肝豆靈片影響痰瘀互結型WD肝硬化患者預后,與既往研究大體相符合,但肝豆靈片對WD肝硬化的保護作用是否局限于痰瘀互結型患者需要進一步分析。對于WD肝硬化預測模型的研究較多,臨床上依據危險因素可以構建多種模型評估WD肝硬化患者預后,如白蛋白-膽紅素指數模型、肝臟彈性成像技術聯合GBS系統模型、肝硬化分級評分模型等[13-15]。由于每種預測模型都有自己的局限性,導致預測能效偏低,目前很多研究者常構建聯合模型來提高預測價值。WD有痰瘀互結型、肝腎虧虛型、濕熱內蘊型等6種常見證型,而本課題研究限制在痰瘀互結型患者中,考慮構建單一證候WD肝硬化預后模型意義不大,故未做分析。

祖國醫學無WD肝硬化記載,依據患者震顫、肝臟結節等表現,將其歸為“肝風”“積聚”等范疇[16]。其病因大體以痰瘀、濕熱為主,主要病機為伏邪阻絡[17]。有研究者指出肝型WD患者在證候評分上以“痰瘀”“濕熱”要素多見,銅毒內蘊,濕熱郁結,瘀血內阻,痰瘀互結,發為積聚[18];也有學者提出肝絡癥積是WD肝硬化發病的根本,治療上應消補兼施,化瘀消癥[19]。因此,痰瘀貫穿WD肝硬化全過程,這也是本課題選擇痰瘀互結型患者進行研究的重要原因。肝豆靈片作為一種復方制劑,由大黃、姜黃、黃連、丹參等藥物組成,廣泛應用于濕熱內蘊證和痰瘀互結證WD患者。方中大黃、黃連清熱燥濕解毒以加強膽道驅銅,兩藥共為君藥;莪術、丹參化瘀消癥以改善肝脾瘀血,姜黃行氣化瘀,氣旺則血行,瘀去絡通,三藥共用消瘀散結為臣藥;金錢草、雞血藤清熱化濕利膽,兩藥功兼佐使之用。前期研究發現肝豆靈系列制劑無論在動物試驗還是在臨床觀察上,對WD肝臟病變均有較好療效,已經作為WD肝硬化治療的重要藥物,具體機制可能與抗炎、抗氧化、改善脂質代謝有關[20,21]。從藥理學分析可知,大黃含有蒽酮類物質,具有抑制食物中水分吸收,增強腸蠕動功能,從而軟化大便,促進大便排泄,改善便秘癥狀[22]。WD患者大部分銅是通過大便排泄,大黃可以直接增加糞銅排泄,改善銅沉積癥狀。黃連中含有小檗堿,可調節腸道菌群活性,維持腦-腸軸功能穩定,而腸道菌群失調也是WD肝硬化發病的重要原因[23]。丹參主要成分為丹參酮、丹酚酸,可通過調節T細胞因子改善肝硬化患者肝功能和肝臟硬度,長期隨訪可減輕患者脾大及門脈壓力[24]。我院研究者很早就運用丹參制劑治療WD肝纖維化,可明顯改善WD肝功能,臨床療效顯著[25]。莪術以莪術醇為主要成分,能促進肝臟內皮細胞再生,改善肝纖維化,具體機制可能與抑制NF-κB表達有關[26]。在臨床上莪術類湯劑可抑制肝硬化患者炎癥因子釋放,調節腸道菌群,顯著改善患者肝臟硬度及腹水。因此,肝豆靈片無論在單藥還是在復合制劑方面對于WD肝硬化均有顯著療效,值得臨床推廣、應用。

綜上可知,肝豆靈片可顯著降低痰瘀互結型WD肝硬化患者死亡率,改善患者預后和生存期,這種保護作用在Child-Pugh分級為A和B級患者中更為明顯。本課題為WD肝硬化的中醫藥治療提供有力的臨床依據,也進一步驗證了團隊前期運用肝豆靈片治療WD肝硬化的顯著成果。由于本研究為回顧性分析,對肝豆靈片改善WD肝硬化預后的機制尚無研究,需要進一步從分子細胞學研究來闡述其內在機制,為肝豆靈片的臨床運用提供更有力的依據。