康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者TACE術(shù)后生存率及影響因素分析*

顧樹江 陶 源 張春銘 盛 利 張 喆 張永勇 韓呈武

1.北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科 (北京, 102200) 2.北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科 3.北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科4.北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院介入科 5.中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科

約90%的原發(fā)性肝癌患者因受乙型肝炎病毒(HBV)感染而導(dǎo)致乙型肝炎相關(guān)性肝癌(HBV-HCC)的發(fā)生[1]。《HBV/HCV相關(guān)性HCC抗病毒治療專家共識(shí)》指出,只要在HBV-HCC患者中檢測(cè)到HBV DNA為陽性,應(yīng)選用強(qiáng)效、低耐藥率的核苷(酸)類似物(NAs)行抗病毒治療[2]。有研究表明,經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是治療中晚期HBV-HCC患者的主要治療方法,但可能會(huì)導(dǎo)致患者HBV再激活[3]。中醫(yī)藥已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的輔助治療中,可明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。康艾注射液具有抗病毒、抗腫瘤活性、提高患者的機(jī)體免疫力等作用,治療中晚期HBV-HCC有較好的療效[4]。HBV-HCC患者一般在發(fā)現(xiàn)時(shí)即為中晚期,生存期相對(duì)較短,因此,如何提高該類患者的生存率是臨床一直關(guān)注的問題。本研究旨在探討TACE術(shù)后應(yīng)用康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋、對(duì)Ⅱ～Ⅲa期HBV-HCC患者生存率的影響,以期提高HBV-HCC臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[5]中關(guān)于HBV-HCC的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理確診;血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果均為陽性;均經(jīng)過TACE治療,但未接受過任何抗病毒治療;臨床資料、隨訪資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):存在其他部位的惡性腫瘤或其他嚴(yán)重肝臟疾病者;生存時(shí)間不足3個(gè)月者;心腎、凝血、認(rèn)知等存在嚴(yán)重功能障礙者;存在精神疾病者;處于妊娠、哺乳期的女性。

1.2 一般資料 2017年1月至2018年1月收治已行TACE治療的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的HBV-HCC患者86例,男58例,女28例;年齡35～72歲,平均(54.18±6.03)歲。將86例患者隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組患者43例,男28例,女15例;平均年齡(62.17±5.36)歲;乙型肝炎平均病程(5.74±1.63)年,肝癌平均病程(2.15±0.49)年;腫瘤個(gè)數(shù)1個(gè)15例,≥2個(gè)28例。觀察組患者43例,男30例,女13例;平均年齡(62.23±5.39)歲;乙型肝炎平均病程(5.69±1.70)年,肝癌平均病程(2.21±0.51)年;腫瘤個(gè)數(shù)1個(gè)18例,≥2個(gè)25例。兩組患者在性別、年齡等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而觀察組臨床分期中Ⅱ期患者26例,Ⅲa期患者17例,對(duì)照組分別為18、25例,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究患者均知情、同意并簽署相關(guān)文件,且已通過我院倫理委員會(huì)的審批。

1.3 治療方法 兩組患者均在TACE術(shù)后實(shí)施對(duì)癥、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持等治療,在上述療法的基礎(chǔ)上,對(duì)照組患者口服恩替卡韋(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172),每日1次,每次0.5 mg,于餐前或餐后2 h服用。觀察組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加用康艾注射液(長(zhǎng)白山制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026868)40 ml,用5%葡萄糖或0.9%生理鹽水250 ml稀釋后予以靜脈滴注,每日1次。兩組患者均治療12個(gè)月。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 血清甲胎蛋白(AFP)采用直接化學(xué)發(fā)光法檢測(cè),試劑盒來自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司;TBil、ALT和Alb采用西門子ADVIA Chemistry XPT生化分析儀檢測(cè),試劑盒由西門子公司提供;血清HBV DNA采用免疫熒光定量PCR法檢測(cè),由迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)定。

1.5 觀察指標(biāo) 隨訪5年,隨訪時(shí)間截止至2023年1月。觀察并比較兩組患者臨床分期分層后3、5年的生存率及無進(jìn)展生存率。同時(shí)記錄并比較兩組患者的年齡、臨床分期、門靜脈癌栓、腫瘤直徑、HBV相關(guān)指標(biāo)、AFP、Alb、ALT、TBil、Child-Pugh分級(jí)等臨床資料,并采用Cox多因素分析篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并按照臨床分期分層進(jìn)行兩組患者生存期的比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分率(%)表示,組間比較行χ2檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示,兩獨(dú)立樣本比較行t檢驗(yàn);應(yīng)用壽命表法計(jì)算Ⅱ期、Ⅲa期患者3、5年生存率及無進(jìn)展生存率,組間比較采用Wilcoxon(Gahan)法檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法按照臨床分期分層對(duì)兩組患者中位生存期與中位無進(jìn)展生存期進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HBV-HCC患者生存狀況分析 兩組HBV-HCC患者臨床分期分層后的3、5年生存率及無進(jìn)展生存率均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HBV-HCC患者生存狀況分析 [例(%)]

2.2 HBV-HCC患者生存率的影響因素分析 單因素分析顯示,臨床分期、門靜脈癌栓、治療方案是影響患者生存率的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。Cox多因素分析顯示,臨床分期、治療方案是影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表2 影響兩組HBV-HCC患者生存率的單因素分析

表3 影響兩組HBV-HCC患者5年生存率的多因素分析

2.3 按臨床分期分層比較兩組HBV-HCC患者中位生存期 Ⅱ期患者,觀察組患者中位生存期為13.9個(gè)月,對(duì)照組患者中位生存期為7.0個(gè)月;Ⅲa期患者,觀察組患者中位生存期為6.5個(gè)月,對(duì)照組患者為3.4個(gè)月。結(jié)果顯示,兩組Ⅱ期、Ⅲa期患者的中位生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者中位生存期曲線圖(A.Ⅱ期;B.Ⅲa期)

2.4 按臨床分期分層比較兩組HBV-HCC患者中位無進(jìn)展生存期 Ⅱ期患者,觀察組患者中位無進(jìn)展生存期為10.8個(gè)月,對(duì)照組患者中位無進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月;Ⅲa期患者,觀察組患者中位無進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月,對(duì)照組患者中位無進(jìn)展生存期為2.7個(gè)月。結(jié)果顯示,兩組Ⅱ期、Ⅲa期患者的中位無進(jìn)展生存期比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

3 討論

TACE治療可延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的生存周期,改善患者預(yù)后,已成為臨床公認(rèn)的、肝癌非手術(shù)治療的首選治療方法[7]。但TACE術(shù)中栓塞材料以及細(xì)胞毒性藥物的使用可能破壞了機(jī)體免疫平衡,免疫抑制加大HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn),加速了肝損傷及腫瘤復(fù)發(fā),影響預(yù)后,遠(yuǎn)期療效并不理想。有研究顯示,NAs可快速抑制HBV-DNA的復(fù)制,對(duì)NAs目前的選擇優(yōu)先推薦恩替卡韋,其能快速、高效的抑制HBV的復(fù)制,對(duì)腎功能損害較小,但其不能徹底清除HBV整合于肝細(xì)胞核內(nèi)的病毒復(fù)制模板HBV cccNDA,患者需長(zhǎng)期服藥,且停藥后易復(fù)發(fā),但長(zhǎng)期服藥勢(shì)必會(huì)造成基因型耐藥現(xiàn)象及導(dǎo)致患者服藥依從性的下降[8]。HBV-HCC患者多處于肝硬化失代償期,抗病毒治療僅能使一部分患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰,肝功能正常,但患者免疫功能極差,中遠(yuǎn)期生存率仍不理想[9]。因此,在抗病毒治療的基礎(chǔ)上需采用中西醫(yī)結(jié)合的方法,保護(hù)HBV-HCC患者的免疫功能并促進(jìn)TACE術(shù)后患者免疫功能低下的恢復(fù),進(jìn)一步提高機(jī)體免疫功能,已成為臨床一種新的治療策略。

HBV-HCC在中醫(yī)中可歸屬為“肝癭”“水蠱”“蠱癥”等范畸,以“益氣扶正、去邪抑瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫力”為治療準(zhǔn)則。康艾注射液是由黃芪、人參、苦參三味中藥組成,是治療正虛毒盛型乙型肝炎、肝硬化、肝癌等特色方藥,組方精當(dāng),藥少效宏,作為壯醫(yī)咪疊(肝臟)病的專方,臨床上取得了滿意療效[4,10,11]。方中黃芪有益氣升陽,益衛(wèi)固表之功效,其有效成分黃芪多糖、黃酮類、甲苷等可提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能,增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞的活性,增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,可緩解患者機(jī)體的疲勞狀態(tài),同時(shí)還具有一定的保肝作用。有文獻(xiàn)表明,黃芪甲苷濃度與HBV活性的抑制作用呈正比,且未發(fā)現(xiàn)有明顯的細(xì)胞毒性增加;黃芪總黃酮可顯著抑制肝癌細(xì)胞中HepG2的增殖,并誘導(dǎo)其凋亡[12]。人參有大補(bǔ)元?dú)狻⒔∑⑸采褚嬷堑茸饔?其有效成分人參皂苷單體Rh4、Rg3可增強(qiáng)T細(xì)胞及B細(xì)胞的功能,具有較強(qiáng)的抗腫瘤、提高免疫力、保肝護(hù)腎等多種作用[13]。苦參具有清熱利濕、涼血解毒之功效,其有效成分苦參素除抑制肝癌細(xì)胞增殖,加速其凋亡作用外,還可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,顯著抑制病毒復(fù)制時(shí)宿主蛋白Hsc70的表達(dá),而且其耐藥性較低。

TACE術(shù)后肝癌患者接受康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋治療,可提高HBV DNA陰性的中晚期肝癌患者的生存率[14]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者臨床分期分層后3年、5年生存率及無進(jìn)展生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因,對(duì)于Ⅱ期、Ⅲa期HBV-HCC患者(Child-Pugh A級(jí)或B級(jí))往往肝功能非常不好,或合并嚴(yán)重的肝硬化、肝衰竭,由此可引發(fā)肝腎綜合征,出現(xiàn)腎功能不良,逐漸演變?yōu)槟I功能衰竭,康艾注射液與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用既可有效抑制HBV的復(fù)制,對(duì)腎功能幾乎沒有損害;又能促進(jìn)HBV-HCC患者的免疫功能進(jìn)一步恢復(fù),有效改善患者的肝功能。本文將86例HBV-HCC患者根據(jù)不同治療方式進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究,進(jìn)一步對(duì)臨床資料進(jìn)行單因素分析,結(jié)果顯示,臨床分期、門靜脈癌栓、治療方案是影響HBV-HCC患者生存率的因素。經(jīng)Cox多因素分析顯示,臨床分期、治療方案是HBV-HCC患者生存率的獨(dú)立影響因素。提示臨床分期越早,術(shù)后采用康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋治療的患者生存率越高,預(yù)后越好。可能是因?yàn)樵诙魈婵f有效抑制HBV病毒復(fù)制的情況下,康艾注射液減輕了患者術(shù)后免疫功能的抑制,保護(hù)了患者原有的免疫功能并促進(jìn)了術(shù)后患者低下免疫功能的恢復(fù),并進(jìn)一步增強(qiáng)患者機(jī)體的免疫細(xì)胞活性,提高患者的免疫功能,二者共同發(fā)揮了對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制與殺傷作用,對(duì)患者益氣扶正、增強(qiáng)免疫功能的作用[15]。本研究隨訪5年后,經(jīng)臨床分期分層后發(fā)現(xiàn),觀察組Ⅱ期、Ⅲa期患者的中位生存期及中位無進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組,提示TACE術(shù)后應(yīng)用康艾注射液與恩替卡韋聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)患者的中位生存期、中位無進(jìn)展生存期。但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),兩組患者生存率逐漸下降,雖然應(yīng)用康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療獲益更為明顯,但其延長(zhǎng)生存時(shí)間仍然有限。

綜上所述,Ⅱ～Ⅲa期HBV-HCC患者徹底治愈的可能性不大,治療的主要目的是減輕癥狀,延長(zhǎng)生存期。較單純恩替卡韋治療相比,TACE術(shù)后接受康艾注射液聯(lián)合恩替卡韋治療更能顯著延長(zhǎng)HBV-HCC患者的生存時(shí)間,提高生存率。