血清CHI3L1、FibroTouch、APRI、FIB-4對乙型肝炎肝纖維化的影響及診斷價值研究

胡禎軒 呂鐵鋒

1.杭州市余杭區第三人民醫院感染科 (浙江 杭州, 311100) 2.浙江大學醫學院附屬杭州市西溪醫院內五科

目前中國仍有慢性乙肝病毒(HBV)感染者約7 000萬例,包括慢性乙型肝炎(CHB)患者2 000萬～3 000萬例[1]。慢性HBV感染所引起的肝細胞炎癥,會導致肝纖維化,進一步導致肝硬化和肝細胞癌等不良結局。肝穿刺活檢是肝病分級和分期的金標準,但因其有創性,不能作為常規監測手段。為此,臨床仍需無創檢查方法,將有助于抗病毒和抗纖維化治療的隨訪。現臨床上常用的無創肝纖維化檢查包括影像學和血清學。最廣泛的影像學肝臟硬度測定是瞬時彈性成像(TE),包括FibroScan和FibroTouch,在臨床上已經有相對成熟的共識,但仍會受膽紅素、腹水、脂肪和操作者技術等因素影響。血清學最常用的是天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和血小板計數(PLT)比率指數(APRI)和肝纖維化4因子指數(FIB-4),兩者在慢性丙型肝炎病毒感染者的肝纖維化中能有很好的診斷價值,但對慢性HBV感染的診斷價值有待確定[2]。殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)也稱為YKL-40,研究表明CHI3L1通過蛋白質組學在肝星狀細胞中大量表達[3,4],且臨床研究證實血清CHI3L1可以監測慢性HBV感染的過程[5]。本研究旨在探討血清CHI3L1、FibroTouch、APRI、FIB-4對慢性HBV感染患者肝纖維化的影響及診斷價值研究血清CHI3L1在肝纖維化中的診斷效能,為診斷顯著肝纖維化的界值提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018年11月至2021年11月于杭州市西溪醫院住院診治的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)<2倍正常值上限(ULN)的慢性HBV感染患者為研究對象。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①年齡>18周歲;②乙型肝炎表面抗原和(或)HBV DNA陽性6個月以上;③既往未使用抗乙型肝炎病毒藥物且行肝穿刺活檢。排除標準:①妊娠或哺乳期婦女;②合并其他病毒性肝炎,如甲型肝炎、丙型肝炎;③合并其他肝病原因,如酒精、藥物、膽汁淤積、自身免疫性及代謝遺傳性;④合并感染人類免疫缺陷病毒或有嚴重心肺腎疾病;⑤既往慢性/慢加急性肝衰竭患者。本研究經醫院倫理審查委員會的批準[批件號:2022年(科)倫審第01號],并因顧性研究設計而豁免知情同意。

1.3 資料收集 收集電子病歷信息。①基本信息:性別、年齡、抗病毒用藥史;②血清學指標:血清CHI3L1、總膽紅素、ALT,本研究中正常上限為50 U/L、AST、ALT、白蛋白(Alb)、PLT、病毒學情況等;③影像學檢查:FibroTouch檢測肝臟硬度值(LSM);④肝穿刺活檢組織病理。本研究共篩選2 152例慢性HBV感染者,最終納入69例ALT<2 ULN的行肝臟活檢組織檢查的慢性HBV感染患者。表1。

表1 69例慢性HBV感染者基本資料

1.4 診斷標準 根據文獻[2]定義顯著肝纖維化(SLF)為Scheuer≥S2。肝穿刺活檢,Scheuer評分系統0分:無纖維化;1分:匯管區擴大;2分:匯管區纖維化,纖維間隔形成;3分:纖維間隔伴小葉結構紊亂;4分:可能或肯定肝硬化。無創診斷模型APRI評分和FIB-4的公式:APRI=(AST/ULN×100)/PLT(×109/L)。FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2]。

2 結果

2.1 血清CHI3L1等指標與不同肝纖維化分期的關系 69例患者根據文獻[2]分為兩組:非顯著肝纖維化(NSLF)組(S0～S1,n=38)和SLF組(S2～S4,n=31),兩組患者行肝臟活檢組織檢查及相關血清學指標比較。結果顯示SLF組血清CHI3L1、LSM、APRI、ALT和AST均顯著高于NSLF組(P<0.05),Alb顯著低于NSLF組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的臨床特征及相關血清學指標比較

2.2 單、多因素二元Logistic回歸分析 單因素二元Logistic回歸分析結果表明,血清CHI3L1、Alb、PLT、LSM和脂肪衰減對SLF的影響有統計學意義(P<0.05)。納入前述5個指標進行多因素向前逐步Logistic回歸分析,結果表明血清CHI3L1和LSM是SLF的獨立影響因素(P<0.05),而Alb、PLT和脂肪衰減不是SLF的獨立影響因素。將血清CHI3L1和LSM納入回歸模型(CL模型,以參數首字母命名),得出回歸方程:Y=-4.220+0.029×血清CHI3L1+0.311×LSM。見表3。

表3 慢性HBV感染患者顯著肝纖維化的單、多因素二元Logistic回歸分析

2.3 血清CHI3L1等無創血清學指標診斷患者顯著肝纖維化的ROC分析 構建ROC曲線以評估血清CHI3L1、LSM、APRI、FIB-4和CL模型作為顯著肝纖維化診斷的價值,結果顯示,對于SLF的診斷價值,CL模型的AUC為0.696(0.567～0.825)。 見表4,圖1。

圖1 不同指標診斷SLF的ROC分析

表4 血清CHI3L1等無創血清學指標診斷慢性HBV感染患者顯著肝纖維化的ROC分析

3 討論

血清CHI3L1對于肝纖維化的影響與診斷價值已在慢性乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病等肝臟疾病中均有所報道。在丙型肝炎感染患者中,Kamal等[6]發現血清CHI3L1作為肝纖維化的單一血清標志物,能夠識別患者是處于快速纖維化階段還是病情穩定階段,還能夠區分患者肝纖維化進展的速度。在酒精性肝病患者、NAFLD患者和妊娠期肝內膽汁淤積癥患者中,血清CHI3L1水平均高于健康對照人群,且在NAFLD患者中血清CHI3L1對肝纖維化的診斷價值高于HA、CIV、PCⅢ、LN等傳統肝纖維化指標[7,8]。

本研究顯示,在診斷顯著肝纖維化中的AUC從高到低依次為LSM(AUC=0.73)、APRI(AUC=0.703)、血清CHI3L1(AUC=0.696)和FIB-4指數(AUC=0.612),但差異無統計學意義。本研究結論與Jiang等[9]有所不同,其根據50例行肝穿刺活檢的CHB患者構建的ROC曲線結果表明,血清CHI3L1(AUC=0.970)在纖維化診斷中的診斷價值高于LSM(AUC=0.823),FIB-4指數(AUC=0.729)和APRI指數(AUC=0.688)。Jiang等[5]是使用FibroScan所測得LSM值,雖FibroScan和FibroTouch檢測肝纖維化的一致性較好[9,10],但血清CHI3L1與LSM對肝纖維化的診斷價值的高低仍需要更多研究。同樣使用FibroTouch測得LSM值的研究表明,LSM對顯著肝纖維化的診斷價值高于APRI和FIB-4(AUC=0.755高于0.624和0.610)[11]。綜合上述研究,在這四項常用的無創肝纖維化檢查中,血清CHI3L1和LSM對顯著肝纖維化的診斷具有較高的潛在價值。TE檢查會受到患者脂肪、膽紅素或操作者水平的影響,血清CHI3L1會受到炎癥或其他疾病的影響,APRI和FIB-4需經過復雜計算,這些指標在臨床使用時,各有利弊。對于其他單一肝纖維化指標,既往研究表明,血清CHI3L1對HBV感染患者的顯著肝纖維化診斷優于CIV、HA、LN和PCIII,AUC依次為0.988優于0.95、0.958、0.658和0.846[12]。

本研究發現血清CHI3L1、Alb、PLT、LSM和脂肪衰減對顯著肝纖維化的影響有統計學意義,且血清CHI3L1和LSM是顯著肝纖維化的獨立影響因素。Yan等[13]納入678例在多中心行肝活檢穿刺的CHB患者,經單因素分析發現血清CHI3L1,HA,LN,PIIINP,CIV,sCD163和MMP-2與顯著纖維化呈正相關,PLT與顯著纖維化呈負相關;經多因素向后logistic回歸分析得,血清CHI3L1,HA,PLT和AST是顯著纖維化的獨立因素,并由此建立新診斷模型,比較得出新診斷模型的AUC高于APRI、FIB-4、Forns指數和Hui模型(0.786高于0.736、0.735、0.753和0.734)。Huang等[14]發現血清CHI3L1、AFP和PLT為顯著肝纖維化的獨立預測因子,并據此建立了CAP診斷模型,雖然CAP診斷價值高于APRI、FIB-4和血清CHI3L1(P<0.05),但是與FibroScan測得的LSM相比差異無統計學意義(P=0.758)。因研究的因素不同,本研究與其他研究得出的影響因素不同,但PLT是值得關注的獨立影響因素。

綜上所述,血清CHI3L1和LSM是慢性HBV感染患者SLF的獨立影響因素。血清CHI3L1聯合LSM對慢性HBV感染患者診斷SLF具有一定的臨床參考價值。此外,由于本研究是單中心回顧性臨床橫斷面觀察性研究,納入的樣本量相對較少,難以避免選擇偏移,且本研究收集到的病例數不足,未能建立驗證組來驗證模型的診斷效能,研究結果需更大規模的前瞻性研究進一步驗證。