基于MIMIC數據庫探討預后營養指數與重癥肝硬化患者預后的相關性*

張雅芳 姚 銳 陸建紅 孫 旭

1.湖州市第三人民醫院十三病區 (浙江 湖州, 313000) 2.湖州市中心醫院,浙江大學醫學院附屬湖州醫院重癥醫學科 3.湖州市中心醫院,浙江大學醫學院附屬湖州醫院普外科

肝硬化是一種慢性進行性肝臟疾病,其特征是肝臟組織逐漸受損、纖維化和瘢痕化,導致肝臟結構和功能的持續惡化。晚期或重癥肝硬化是一種危及生命的疾病,治療選擇有限。據統計,全球約有1.6億人患有肝硬化[1],2019年估計死亡人數超過147萬人[2],是全球主要的十大死亡原因之一[3]。對于高死亡風險的患者,應進行精確的預后評估,并提供有效的治療。因此,有學者開始探索預測肝硬化患者預后及嚴重程度的指標,包括肝活檢、肝靜脈壓梯度、末期肝病模型(MELD)評分、Child-Pugh評分及紅細胞分布寬度(RDW)等,但大多存在某些缺陷,如實施繁瑣,重復性不高,獲取困難等而尚未得到認可及大范圍的實施[4]。因此,如何及時識別高風險患者,精確及早期判斷肝硬化患者預后仍是目前的一大難題。

預后營養指數(PNI)已被證明可以準確全面地評估患者的營養狀況,通過將外周血淋巴細胞計數與血清白蛋白相結合,反映了炎癥和相關信號通路對營養和新陳代謝的影響[5]。最初PNI被用來預測胃腸手術前的免疫狀態和風險,但近年來發現它與許多癌癥(如食管癌、肺癌、胃癌)的預后有著密切關系[6-8]。但目前在肝硬化患者中尚未發現報道。因此,本研究通多對美國重癥監護醫學信息數據庫(MIMIC-IV,v2.0)中數據來探討PNI與重癥肝硬化患者的相關性,以期盡早精準判斷患者預后。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性研究方法,分析2008至2019年MIMIC-IV數據庫中所有符合要求的成年患者數據。納入標準:① 年齡≥18周歲的肝硬化患者;②首次在重癥監護室(ICU)住院患者。排除標準:①ICU住院時間<24 h;②ICU住院當天死亡;③未收集到白蛋白和淋巴細胞計數等數據。

MIMIC-IV數據庫由貝斯以色列女執事醫療中心和麻省理工學院附屬機構審查委員會批準。本研究的一位作者獲取了訪問MIMIC-IV數據庫的權限(ID號:42303155)。

1.2 數據收集及分組

1.2.1 數據的收集 本研究收集納入患者的臨床資料,包括年齡、性別、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分、實驗室檢查結果、合并癥、治療及ICU住院時間。

其中實驗室檢查包括了白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、淋巴細胞計數、白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、膽紅素、肌酐、凝血酶原時間、血鈣、血糖、血磷、陰離子間隙。合并癥包含了高血壓、糖尿病、慢性肺病、心房顫動(AF)、惡性腫瘤、肝性腦病、急性心肌梗死(AMI)、急性腎損傷(AKI)、深靜脈血栓(DVT)和呼吸機相關性肺炎(VAP)。治療包括接受多巴胺、機械通氣(MV)、連續性腎臟替代治療(CRRT)、輸血(紅細胞、血漿、血小板)等治療。所有實驗室檢查結果均為患者入ICU后第一次檢測所記錄的結果。

依據既往文獻,PNI計算公式為白蛋白(g/L)+5×淋巴細胞計數(109/L)[9]。

1.2.2 分組 依據患者90 d預后情況,將患者分為存活組(n=832)和死亡組(n=515)。同時,根據限制性立方樣條(RCS)分析中90 d死亡風險比(HR)為1時的PNI值,將患者分為高PNI組(PNI≥34.46,n=691)和低PNI組(PNI<34.46,n=656)。

1.3 研究結局 研究結局指標是患者入院后90 d全因死亡率。

2 結果

2.1 一般情況比較 最終納入符合要求的患者1 347例,死亡組年齡、SOFA評分、白細胞計數、谷草轉氨酶、膽紅素、肌酐、凝血酶原時間、血磷、陰離子間隙、接受治療(多巴胺、MV及機械通氣及輸血)比例、并發癥(AF、惡性腫瘤、肝性腦病及AKI)的比例更高,ICU住院時間也更長,且差異有統計學意義(P<0.05)。而血紅蛋白、白蛋白、血糖、淋巴細胞計數、PNI值更低,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 RCS分析 RCS顯示,PNI與90 d全因死亡風險整體呈非線性趨勢關系(χ2=20.800,P<0.001)。在一定范圍內,隨著PNI值的降低,重癥肝硬化患者90 d全因死亡風險隨之升高,見圖1。

圖1 PNI水平與重癥肝硬化患者90 d全因死亡風險相關性

2.3 Kaplan-Meier生存曲線 與高PNI組相比,低PNI組患者90 d的累積生存率更低,差異有統計學意義(P<0.001),見圖2。

圖2 90 d累積生存率曲線

2.4 Cox回歸分析模型 在未調整任何混雜因素時,即模型一中,Cox分析得出,低PNI肝硬化患者90 d死亡的HR(95%CI)為1.652(1.386～1.969),提示低PNI是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的危險因素(P<0.05)。同時年齡、SOFA評分、白細胞計數、肌酐、膽紅素、凝血酶原時間、血磷、血糖、陰離子間隙、AF、惡性腫瘤、肝性腦病、AKI、多巴胺、MV、CRRT、輸血是同樣是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的危險因素(P<0.05)。模型二中,經過對19個混雜因素的調整后,Cox分析顯示,低PNI是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的獨立危險因素(HR=1.337,95%CI=1.112～1.607,P<0.05)。同時年齡、SOFA評分、膽紅素、凝血酶原時間、陰離子間隙、惡性腫瘤、AKI及多巴胺的使用是患者90 d全因死亡的獨立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 兩組重癥肝硬化患者90 d全因死亡風險Cox回歸分析

3 討論

重癥肝硬化作為ICU中常見的疾病,其發病率及死亡率始終居高不下[3]。尋找精準判斷肝硬化患者預后的指標一直是管理肝硬化患者的主題及難題之一。目前肝活檢和肝靜脈壓力梯度已被證明能夠反映肝硬化患者的預后,但由于侵入性的操作在臨床應用中受到限制[10]。Child-Pugh評分和MELD評分目前是預測晚期肝硬化預后的非侵入性方法。然而,Child-Pugh評分受主觀因素影響較多,而MELD評分是為經頸靜脈肝內門體分流手術患者所建立的,且更適用于肝硬化終末期患者[11,12]。因此,目前臨床上更加需要簡單、可重復和非侵入性的指標來預測肝硬化患者的預后。有學者研究發現超敏C反應蛋白、RDW、中性粒與淋巴細胞比值、血白蛋白等水平均不同程度影響著肝硬化患者的預后[4,10],但研究大多并未得到進一步的證實。

眾所周知,肝硬化是由長期的肝臟炎癥和損傷引起,其中炎癥是導致肝臟組織纖維化和瘢痕化的重要因素之一。當肝臟受到損傷時,機體的免疫系統會啟動炎癥反應,以試圖修復受損區域。如果損傷持續存在,炎癥反應可能變得長期化,并導致肝臟組織的慢性炎癥,這種長期的炎癥刺激會促使細胞釋放炎癥因子和細胞因子,進一步導致纖維化過程的啟動。此外,肝硬化本身也可以引起炎癥反應。受損的肝臟組織可能會釋放更多的炎癥因子,這可能導致全身性的炎癥反應,進一步影響其他器官和系統[13,14]。因此,管理肝硬化的策略之一是控制炎癥,以減緩疾病的進展和減少并發癥的風險。從另一角度來說,盡早發現與預后有關炎癥指標也同樣是管理肝硬化的一個重要方面。上述超敏C反應蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值也是對從此角度出發的指標的一系列研究,卻未得到確切結論。

PNI作為一個炎癥指標,由外周血淋巴細胞及白蛋白計算得出,是一個反映人體營養和炎癥狀態的易于獲取的指標[6]。1980年,Buzby等人[15]首次將該指數應用于評估胃腸外科手術風險。隨著臨床實踐中營養評估重要性的迅速增加,越來越多的研究開始重視PNI,并報告該指數能夠預測許多疾病的預后。Hu與Feng等[16,17]的研究表明,低PNI與接受腎切除手術的腎細胞癌及髖部骨折患者不良結局相關。低PNI與慢性硬膜下血腫復發的風險增加有關,可能在預測慢性硬膜下血腫患者的復發方面發揮重要作用[9]。也有學者發現PNI與較多內科疾病相關。有報道稱,PNI作為免疫營養標志物與糖尿病腎病的發病率相關,是2型糖尿病患者全因死亡的獨立預測因子[18]。同時,PNI是晚期心力衰竭患者長期全因死亡和心血管死亡的獨立預測因子,可作為一種客觀且簡單的風險分層工具[19]。此外,PNI與接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者的3個月預后獨立相關,在臨床工作中可能是一個有用的營養評估工具[20]。但目前仍未發現PNI在肝硬化患者中的報道。

本研究通過研究發現,PNI與90 d全因死亡風險整體呈非線性趨勢關系(χ2=20.800,P<0.001)。同時在一定范圍內,隨著PNI值的降低,重癥肝硬化患者90 d全因死亡風險隨之升高。生存分析顯示,與高PNI組相比,低PNI組患者90 d的累積生存率更低(log-rank檢驗,χ2=32.560,P<0.001)。多因素Cox回歸分析顯示,低PNI是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的獨立危險因素(HR=1.337,95%CI=1.112～1.607,P<0.05)。該結論提示,臨床醫師及護理人員可從PNI入手,對肝硬化患者進行風險分層,發現90 d預后差的高危肝硬化患者,從而早期判斷患者預后。

本研究人群來自真實世界,研究樣本量相對較大,且首次探討了PNI與肝硬化患者預后的相關性,并為早期識別預后不佳的高危肝硬化患者提供了PNI的截斷值。但也存在著一定的不足:本研究為回顧性研究,存在著不可避免的偏倚;且只研究了PNI與90 d預后的相關性,缺乏長期隨訪數據,這將是我們后期研究的重點。綜上所述,入ICU時PNI水平降低(PNI<34.46)是重癥肝硬化患者90 d全因死亡的獨立危險因素,可作為重癥肝硬化患者預后風險分層的一項工具。