保肝藥物預防及治療抗結核藥物性肝損傷的系統評價再評價*

高 悅 江 鋒 鹿振輝 王冬梅 蘇 新 薛 婧

1.北京中醫藥大學東直門醫院脾胃科 (北京, 100700) 2.北京中醫藥大學東直門醫院消化科 3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院呼吸疾病研究所 4.北京中醫藥大學東直門醫院內科門診

抗結核藥物性肝損傷(ATB-DILI)是抗結核治療中常見的藥物不良反應之一。文獻報道,我國ATB-DILI的發生率為9.5%～10.6%[1-3],臨床表現輕重不一,輕者表現為無癥狀性肝酶升高,重者可出現肝衰竭甚至危及生命。抗結核治療過程中,若出現ATB-DILI,需及時調整抗結核治療方案或中斷治療,這對結核病治療的效果和預后均有一定的影響。因此,對于抗結核治療的患者,對肝臟的保護尤為重要。

ATB-DILI相關指南[4]中推薦的保肝藥物種類有限,也僅推薦對有高危因素的患者預防性使用保肝藥物,但對于無高危因素的患者預防性保肝治療是否能改善ATB-DILI的發生,目前尚缺乏充足的證據。實際臨床中,保肝藥物的種類選擇和臨床效果不盡相同,部分臨床醫生經驗性選擇保肝藥物對ATB-DILI進行預防和治療,已有多項系統評價的結果表明不同保肝藥物預防及治療ATB-DILI的臨床效果均較好。

目前,國內外尚無針對保肝藥物預防及治療ATB-DILI的再評價,因此,筆者擬應用AMSTAR 2量表及GRADE工具對當前抗結核治療中預防性及治療性應用不同保肝藥的系統評價進行再評價,評估其納入研究的方法學質量及其結論的可靠程度,整合并優化保肝藥物干預ATB-DILI的診療方案,促進抗結核治療患者應用保肝藥物的規范化,為臨床更好地治療ATB-DILI提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準:(1)研究類型:包括完全隨機對照試驗(RCT)的系統評價;(2)研究對象:初次接受抗結核治療的患者,國家、種族、性別、年齡和病程不限;(3)干預措施:對照組患者采用基礎治療、安慰劑或與試驗組不同的保肝藥物。試驗組患者在對照組治療的基礎上加用其他保肝藥物;(4)結局指標:①丙氨酸氨基轉移酶(ALT);②天門冬氨酸氨基轉移酶(AST);③總膽紅素(TBil);④堿性磷酸酶(ALP);⑤臨床總有效率;⑥肝損傷發生率;⑦不良反應(ADR)發生率;⑧抗結核化療停藥率;(5)語種:中、英文。排除標準:(1)重復發表的文獻;(2)非完全隨機對照試驗的文獻;(3)網狀Meta分析,會議摘要或無法獲取全文的文獻;(4)包括非藥物治療的其他干預措施的文獻;(5)僅有方案發表的文獻;(6)單純描述性質量評價、數據不全或原文不規范的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普(VIP)和萬方(WF)數據庫。檢索時限均從各數據庫建庫至2023年1月30日。檢索策略主要采用主題詞與自由詞結合的方式。中文檢索CNKI為例,英文檢索以PubMed為例,其具體檢索策略如表1。

表1 文獻檢索策略示例

表2 AMSTAR 2方法學質量等級評價標準

1.3 文獻篩選和資料提取 由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對;如遇分歧,則咨詢第三方協助判斷,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括題目、作者、發表年份、研究對象和疾病、試驗組和對照組的干預措施、結局指標,質量評價的方法學和結論等。

1.4 評價方法

1.4.1 方法學質量評價 采用AMSTAR 2量表[5,6]對納入的系統評價進行方法學質量評價,AMSTAR 2量表含有16個條目,其中條目2、4、7、9、11、13、15為關鍵條目,方法學質量等級評價標準見表 2。

1.4.2 證據質量評價 采用GRADE[7,8]方法對納入的研究進行證據質量等級評價,影響GRADE證據質量的降級因素包括以下5個方面:局限性、不直接性、不一致性、不精確性和發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻158篇,經逐層篩選,最終納入12個系統評價[9-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻檢索及篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 納入研究包括中文11篇[9-19],英文1篇[20]。研究人群主要為中國,也涉及韓國、泰國、伊朗。系統評價對于納入RCT的方法學質量評價標準,有7篇[10-12,14,18-20]采用Cochrane推薦的偏倚風險評價表/偏倚風險工具,5篇[9,13,15-17]采用Jadad量表或改良Jadad量表。納入研究的基本特征見表3。

表3 納入研究基本信息

2.3 AMSTAR 2 方法學質量評價 納入的12篇文獻均為RCT系統評價研究,方法學質量總體偏低,AMSTAR 2質量評價結果顯示11篇極低質量,1篇為低質量。其中存在較大缺陷的關鍵條目為2和7,非關鍵條目為3、15和16,見表4。

表4 AMSTAR 2方法學質量評價

2.4 GRADE 證據質量評價 納入的12篇系統評價共包括41項結局指標,采用GRADE對系統評價結論的證據強度進行評價,見表5。結果顯示,中級質量證據8項,低級質量證據16項,極低級質量證據17項,無高級質量證據。

表5 納入系統評價GRADE分級結果

2.5 結局指標

2.5.1 臨床總有效率 5項系統評價[14-17,19]報道了臨床總有效率。2項研究顯示異甘草酸鎂干預ATB-DILI的總有效率高于對照組[OR=5.07,95%CI(3.58,7.18),P<0.05][14]、[RR=1.38,95%CI(3.58,7.18),P<0.000 01][15]。1項系統評價結果顯示雙環醇總有效率高于對照組[RR=1.277,95%CI(1.082,1.506),P=0.004][16]。1項系統評價顯示還原型谷胱甘肽總有效率高于對照組[RR=1.36,95%CI(1.16,1.59),P=0.002][17],1項顯示中藥復方保肝藥的臨床總有效率高于對照組[RR=1.83,95%CI(1.50,2.23),P<0.01][19]。

2.5.2 ALT 共7項系統評價[11,14,15,17-20]報道了保肝藥物對ATB-DILI患者ALT水平的影響。其中,1項英文系統評價結果顯示抗結核治療中預防性使用水飛薊賓,ALT水平低于對照組(SMD=-0.15,95%CI=-0.24～-0.07,P<0.001)[20]。1項系統評價顯示預防性應用復方益肝靈膠囊,ALT水平低于對照組(MD=-4.31,95%CI=-7.09～-1.52,P=0.002)[11],2項系統評價顯示ATB-DILI患者應用異甘草酸鎂ALT水平低于對照組(MD=-25.98,95%CI=-34.68～-17.29,P<0.000 01)[14]、(MD=-37.52,95%CI=(-45.44～-29.60,P<0.05)[15],1項研究顯示還原型谷胱甘肽組的ALT水平低于對照組(MD=-34.55,95%CI=(-39.17～-29.93,P<0.05)[17],1項系統評價顯示應用硫普羅寧的患者ALT水平低于對照組(WMD=-20.08,95%CI=-22.23～-17.941,P<0.000 1)[18]。施錚等[19]系統評價結果顯示,與常規西藥保肝藥比較,中藥復方可降低ALT水平(MD=-50.38,95%CI=-54.17～-46.58,P<0.01)。

2.5.3 AST 共6項系統評價[11,15,17-20]報道了保肝藥物對ATR-DILI患者AST水平的影響。1項英文系統評價結果顯示,抗結核治療中,預防性應用水飛薊賓可降低AST的水平(SMD=-0.14,95%CI=-0.23～-0.06),P=0.001)[20]。1項系統評價顯示,預防性應用復方益肝靈膠囊可降低AST水平(MD=-14.78,95%CI=-21.36～-8.21,P<0.000 1)[11]。1項研究顯示ATB-DILI患者應用異甘草酸鎂,比對照組更能降低AST水平(MD=-20.21,95%CI=-24.49～-15.93,P<0.000 01)[15]。1項研究顯示應用還原型谷胱甘肽的ATB-DILI患者的AST水平低于對照組(MD=-34.62,95%CI=(-40.71～-28.53,P<0.05)[17],一項系統評價顯示應用硫普羅寧的患者AST水平低于對照組(WMD=-14.49,95%CI=-17.02～-11.96,P<0.000 1)[18],施錚等[19]系統評價結果顯示,與常規西藥保肝藥比較,中藥復方可降低AST水平(MD=-61.65,95%CI=-72.68～-50.61,P<0.01)。

2.5.4 TBil 共7項系統評價[11,14,15,17-20]報道了保肝藥物對抗結核患者TBil的影響,一項研究顯示預防性使用水飛薊賓,與對照組的TBil水平差異無統計學意義(SMD=-0.03,95%CI=(-0.12～0.05,P=0.441)[20]。1項系統評價顯示預防性應用復方益肝靈膠囊,TBil水平低于對照組(MD=-1.31,95%CI=-3.44～0.83,P=0.001)[11]。2項系統評價顯示應用異甘草酸鎂可降低ATB-DILI患者的TBil水平(MD=-9.93,95%CI=-15.50～-4.37,P<0.05)[14]、(MD=-9.92,95%CI=-16.41～-3.43,P=0.003)[15],1項系統評價研究顯示應用還原型谷胱甘肽降低TBil水平顯著優于對照組(MD=-18.57,95%CI=-31.40～5.75,P<0.000 01)[17],1項研究顯示硫普羅寧可降低TBil水平(WMD=-4.09,95%CI=(-5.04～-3.14,P<0.000 1)[18]。1項系統評價結果顯示,與常規西藥保肝藥比較,中藥復方可降低ATB-DILI患者的TBil水平(MD=-11.02,95%CI=-13.24～-8.79,P<0.01)[19]。

2.5.5 ALP 共2項系統評價[15,20]報道了應用保肝藥對抗結核治療患者ALP的影響。其中1項系統評價結果顯示相對于常規抗結核治療,預防性應用水飛薊賓可降低ALP的水平(SMD=-0.12,95%CI=-0.20～-0.03,P=0.008)[20]。對于ATB-DILI患者,應用異甘草酸鎂可顯著降低ALP水平(MD=-13.91,95%CI=-26.03～-1.79,P=0.02)[15]。

2.5.6 肝損傷發生率 共6項系統評價[9-13,20]報道了對抗結核治療患者預防性應用保肝藥對肝損傷發生率的影響。3項系統評價結果顯示提前應用水飛薊賓可降低肝損傷的發生率(RR=0.35,95%CI=0.23～0.52,P<0.000 01)[9]、(RR=0.33,95%CI=0.15～0.75,P=0.008)[20]、(RR=0.27,95%CI=0.21～0.35,P<0.01)[10]。1項系統評價顯示預防性應用水飛薊賓和對照組差異無統計學意義(RR=0.37,95%CI=0.30～0.45,P=0.000 01)[11]。1項系統評價顯示預防性使用雙環醇可降低肝損傷的發生率(RR=0.29,95%CI=0.21～0.39,P<0.000 01)[12]。1項系統評價結果顯示,預防性應用復方甘草酸苷可降低肝損傷的發生率(RR=0.30,95%CI=0.22～0.39,P<0.000 01)[13]。

2.5.7 ADR發生率 共6項系統評價[9,10,12,15,16,20]報道了抗結核治療患者應用保肝藥的ADR發生率情況,其中3項系統評價顯示預防性應用水飛薊賓ADR發生率和對照組差異無統計學意義(RR=1.05,95%CI=0.70～1.58,P=0.82)[9]、RR=0.70,95%CI=0.46～1.07,P>0.05)[10],(RR=1.09,95%CI=0.86～1.39,P=0.47)[20]。1項系統評價結果顯示預防性應用雙環醇,ADR發生率與對照組差異無統計學意義(RR=6.11,95%CI=0.75～50.01,P=0.09)[12],1項系統評價研究顯示ATB-DILI患者應用異甘草酸鎂的ADR發生率低于對照組,且差異有統計學意義(RR=0.51,95%CI=0.27～0.96,P=0.04)[15]。1項系統評價結果顯示ATB-DILI患者在常規保肝藥基礎上加用雙環醇,ADR發生率和對照組差異無統計學意義(RR=0.921,95%CI=0.483～1.983,P=0.828)[16]。

2.5.8 抗結核化療停藥率 共2項系統評價[10,12]報道了抗結核治療的患者預防性應用保肝藥的抗結核化療停藥的情況。其中1項系統評價結果顯示預防性使用水飛薊賓的抗結核治療的患者,與對照組比差異無統計學意義(RR=0.75,95%CI=0.48～1.18,P>0.05)[10]。1項系統評價顯示預防性使用雙環醇組與對照組差異無統計學意義(RR=1.47,95%CI=0.42～5.09,P=0.54)[12]。

3 討論

3.1 保肝藥物的療效和安全性評價 本研究共納入12篇系統評價,納入評價的保肝藥物包括《ATB-DILI診治指南(2019版)》中推薦的水飛薊制劑、甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、雙環醇、硫普羅寧,以及尚未納入指南的復方益肝靈膠囊及其他中藥復方等臨床經驗性使用的保肝藥物。納入研究的人群包括高危及非高危人群,但納入研究中并未分組比較結局指標,只得到總觀察人群的結局指標。本次系統評價結果提示,水飛薊賓具有預防ATB-DILI的效果,尤其在結核病患者開始治療后4周可顯著降低ATB-DILI的發生風險,且未增加藥物ADR發生率。預防性應用復方甘草酸苷、復方益肝靈膠囊也可有效預防ATB-DILI。雙環醇預防和治療ATB-DILI均有良好的療效,且ADR發生率及抗結核所致停藥率無明顯改變。此外,異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧及中藥復方也可有效治療ATB-DILI。

但目前納入的系統評價的方法學質量較差,結論的證據水平較低,尤其中藥復方在各類DILI的臨床治療中存在爭議,當前僅有的系統評價證據尚不能給出其療效及安全性的定論,需要更多的臨床試驗來進一步驗證。

3.2 方法學質量評價 本研究共納入12篇系統評價,包括120項RCT,合計17 319例結核病患者。應用AMSTAR 2量表進行方法學質量評價,結果顯示11篇系統評價為極低質量,1篇為低質量。

針對此次再評價過程,總結導致質量等級低的原因及建議如下:①所納入的12篇系統研究中,均無預先發表的方案,應預先制定研究方案并注冊,提高系統評價的嚴謹性;②部分檢索策略不詳細,11篇系統評價未檢索灰色文獻,未提供排除文獻的清單。應盡量詳細闡述至少一個文獻數據庫的檢索策略,提供被排除文獻的清單及排除理由,以避免引起研究結果的偏倚;③部分系統評價中的Meta分析部分,對偏倚風險高的文獻沒有排除。在異質性分析時,部分系統評價只對統計學異質性進行檢驗,對于產生異質性的原因分析不全面,個別系統評價缺少亞組分析,且未對發表偏倚進行評估。應評估報告偏倚,對評價結果的證據進行確定性評估,全面評估異質性產生的原因,提高讀者對評價結果的認可程度;④部分文章未聲明利益沖突,建議應闡明利益沖突,實現研究結果的真實性與客觀性的透明化,對發表偏倚作出判斷;⑤所納入文章語種均為中英文,建議擴大文獻的語種搜索范圍,全面檢索各大權威數據庫、研究注冊庫及相關灰色文獻等。

3.3 證據質量評價 本次研究共納入41個結局指標,雖所涉及的保肝藥物干預組均比對照組療效更好,ADR發生率、抗結核藥物停藥率也均未升高,但應用GRADE對其結局指標的證據質量進行評價,結果顯示8個中等質量,16個低質量和17個極低質量。證據等級為低和較低的原因主要考慮為其研究方法存在一定的缺陷,同時也受到原始研究質量的影響。主要為納入RCT的方法學質量參差不齊,在隨機化、分配隱藏和盲法等方面存在較大偏倚。部分RCT所報道的結局指標不全面,導致部分亞組樣本量較小,可信區間較寬,結果不精確。因此,部分納入研究結論的可信度有待商榷。

3.4 局限性 本研究存在的局限性:①入選文獻不夠全面,僅納入了已在刊的中英文文獻,未獲取其他語種及未發表的相關灰色文獻;②納入系統評價的對照組干預復雜多樣,觀察隨訪時間范圍為2～9月,無法分組整合分析;③納入的人群,均未對是否有肝損傷的高危因素進行分組,無法對無高危因素的結核病患者預防性使用保肝藥物進行分析,未對ATB-DILI的用藥指南中提供新的參考依據;④納入文獻方法學質量評價為低或極低等級,故未對納入研究的結局指標做定量研究。

綜上所述,所納入系統評價涉及的保肝藥物對預防和治療ATB-DILI有一定的療效和安全性,但由于其系統評價的方法學質量、證據質量的欠缺,當前結論的可靠程度不高,暫時無法對ATB-DILI的用藥指南中提供新的用藥證據。在藥物選擇方面,尤其是中藥復方的保肝作用,將來仍需要樣本量更大、方案更嚴格的RCT驗證其結論;在臨床研究方面,需進行針對抗結核藥物治療中非高危肝損傷人群預防性應用保肝藥物的相關臨床研究,為完善指南提供高質量的循證醫學證據,指導臨床實踐。